早期生活中的社會復雜性會影響社群刺鼠體內抗利尿激素（vasopressin）和甘氨酸（galanin）相關神經遞質的表達
《Neuroscience》：Exposure to early life social complexity shapes vasopressin and galanin neural expression in the communal spiny mouse
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時間：2026年03月03日
來源：Neuroscience 2.8
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Exenatide alleviates depressive-like behaviors and cognitive deficits in sepsis-induced depression mice through anti-inflammatory and neuroplasticity mechanisms.摘要
GLP-1類似物Exenatide在抑制神經炎癥并促進海馬可塑性方面發揮雙重作用，改善小鼠行為學測試結果和認知功能，降低IL-6、TNF-α水平，增加5-HT、DA及BDNF表達。
沈海劉|喬晨|劉慧|陳志航|娜丁|孫濤|王琳
中華人民共和國教育部多器官功能衰竭早期預警與干預重點實驗室，浙江大學醫學院第二附屬醫院綜合重癥監護科，中國杭州310000
摘要
背景
敗血癥會增加抑郁和認知障礙的風險。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物具有神經保護作用，但它們對敗血癥誘導的抑郁（SID）的影響尚未明確。本研究探討了艾塞那肽（Exe）是否能夠緩解小鼠SID模型中的抑郁樣行為和認知缺陷。
方法
SID小鼠每天腹腔注射艾塞那肽（1 mg/kg）或安慰劑，持續14天。行為評估包括開放場地測試、強迫游泳測試、尾部懸吊測試、蔗糖偏好測試、Morris水迷宮、新物體識別、新位置識別、三室社交互動測試和IntelliCage系統。通過小鼠敗血癥臨床評分和Nissl染色從行為和組織學角度評估模型。高效液相色譜法測定海馬區5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的水平，酶聯免疫吸附測定法檢測海馬區和血漿中的生物標志物。
結果
長期使用艾塞那肽顯著減少了強迫游泳和尾部懸吊測試中的不動時間，改善了Morris水迷宮中的認知表現，增強了蔗糖偏好，并提高了新物體/位置的識別能力和社交互動。艾塞那肽下調了腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和促腎上腺皮質激素的水平，同時上調了5-HT、DA、磷酸化cAMP反應元件結合蛋白和腦源性神經營養因子。
結論
艾塞那肽在SID小鼠中表現出抗抑郁和促進認知的作用，可能是通過GLP-1受體介導的海馬炎癥抑制和神經可塑性促進實現的。GLP-1類似物作為治療共病抑郁和認知缺陷的雙重作用療法具有潛力，有待在更多模型和臨床試驗中驗證。
引言
抑郁癥是一種使人衰弱的精神疾病，其特征是持續的低落情緒、快感缺失、認知缺陷以及睡眠異常等生理紊亂。作為全球致殘的主要原因，它影響了約2.46億人，通過增加自殺風險、降低生活質量以及與共病狀況相關的死亡率帶來了巨大的社會經濟負擔（Kwiatkowska等人，2025年；Chen等人，2025年；Vreijling等人，2025年）。值得注意的是，認知功能障礙，特別是在記憶、執行功能和社會認知領域，是一個未得到滿足的關鍵治療需求，因為即使核心情緒癥狀部分得到緩解，這些功能障礙仍會持續存在。雖然選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和心理治療是主要的治療方法，但仍有高達30%的患者對治療產生抵抗，這凸顯了尋找新治療靶點的緊迫性（Duman等人，2016年；Elsayed等人，2022年；Krystal等人，2023年）。新興證據表明系統性炎癥是抑郁癥病理生理學的關鍵中介因素（Miller等人，2016年；Kappelmann等人，2016年；Dantzer等人，2008年；Felger等人，2013年）。敗血癥以宿主對感染的異常反應為特征，為研究炎癥相關的神經精神后遺癥提供了臨床相關的模型。敗血癥誘導的抑郁小鼠模型通過涉及神經炎癥、氧化應激和神經可塑性破壞的機制可靠地再現了抑郁樣行為和持續的認知缺陷（De Camargo等人，2024年；Qiu等人，2023年；Wang等人，2023年）。這些病理變化與人類敗血癥幸存者的觀察結果一致，他們表現出較高的重度抑郁癥發病率和長期認知障礙，使得這一模型具有很高的轉化潛力。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑最初是為2型糖尿病管理開發的，最近被證明是具有潛在神經保護作用的藥物（Liu等人，2020年；Kalia等人，2025年）。艾塞那肽是一種長效GLP-1類似物，能夠穿過血腦屏障，并激活大腦中與情緒調節（前額葉皮層、杏仁核）和認知（海馬）相關區域的GLP-1受體（Vijiaratnam等人，2025年）。文獻報道，GLP-1可以顯著減少敗血癥小鼠中的IL-6和TNF-α表達，并顯著減輕身體的炎癥反應。臨床前研究表明，它可以通過CREB/BDNF信號通路增強突觸可塑性，促進海馬神經發生，并通過小膠質細胞調節機制抑制神經炎癥（Wong等人，2024年；During等人，2003年；Kutlu等人，2023年；Sedky等人，2021年）。臨床回顧性分析顯示，與其它抗糖尿病藥物相比，使用艾塞那肽的糖尿病患者抑郁癥狀有所減輕，而在帕金森病和阿爾茨海默病中的初步試驗也顯示出了促認知效果（Liu等人，2020年）。
盡管取得了這些進展，關于艾塞那肽在炎癥驅動的抑郁模型中的治療潛力仍存在關鍵的知識空白。現有研究主要關注代謝或單胺能機制，對其對敗血癥誘導的神經認知后遺癥的影響研究有限（Zushin等人，2024年；Ruff等人，2022年；Bock等人，2025年；Monroe等人，2022年）。此外，艾塞那肽的抗炎特性與其在抑郁中的神經修復能力之間的相互作用仍不清楚（Shorey等人，2022年）。本研究探討了長期使用艾塞那肽通過雙重調節神經炎癥通路和海馬可塑性來緩解敗血癥存活小鼠的抑郁樣行為和認知缺陷的假設。為了研究其抗抑郁和促認知作用的機制，我們在本研究中調查了艾塞那肽在敗血癥誘導的抑郁小鼠中的潛在抗抑郁效果及其對減少抑郁嚴重程度和改善學習與記憶能力的潛在影響，這些方面都涉及神經發生。
部分內容
動物
7周大的雄性C57 BL/6小鼠（體重21.8 ± 1.9克，Gem Pharmatech，江蘇，中國），在標準條件（22 ± 1°C，55 ± 5%濕度，12:12光暗周期）下適應一周后隨機分組。根據之前的描述（Yang等人，2023年），通過盲腸結扎和穿刺（CLP）誘導敗血癥，并進行了修改。首先用2%異氟烷麻醉小鼠，然后進行腹部切開術。用4-0絲線在盲腸長度的50%處進行結扎
艾塞那肽緩解海馬神經病理
CLP手術后的24小時內，MSS評分顯示SID組得分顯著高于正常組，而艾塞那肽處理后SID組的MSS得分明顯降低。雙向ANOVA（CLP手術 × 艾塞那肽）顯示CLP手術有顯著的主效應（F (1, 20) = 105.8，P = 0.00013；圖1A）以及CLP手術 × 艾塞那肽的交互作用有顯著效應（F (1, 20) = 32.4，P = 0.00015）。事后分析確認了CLP手術
討論
本研究的結果提供了重要證據，表明艾塞那肽在敗血癥誘導的小鼠抑郁中具有顯著的治療潛力。具體來說，艾塞那肽有效降低了抑郁易感性，減輕了認知功能障礙，增強了神經層面的學習和記憶能力，并顯著減少了社交互動缺陷的嚴重程度。
在行為研究領域，我們使用了幾種成熟的測試來評估這些效果。
CRediT作者貢獻聲明
沈海劉：寫作 – 審稿與編輯，撰寫原始草稿，數據可視化，驗證，監督，軟件使用，資源管理，項目規劃，方法學設計，研究實施，資金獲取，正式數據分析，數據管理，概念構思。喬晨：數據可視化，驗證，方法學設計，研究實施，數據管理，概念構思。劉慧：正式數據分析，數據管理，概念構思。陳志航：資金獲取，正式數據分析，數據管理，概念構思。
資助
本研究得到了中國浙江省自然科學基金（項目編號LQ23H150005）的支持。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文所述的工作。
致謝
作者感謝中華人民共和國教育部多器官功能衰竭早期預警與干預重點實驗室以及浙江大學醫學院第二附屬醫院的工作人員提供的研究平臺、技術支持和資金援助。我們特別感謝浙江大學第一附屬醫院神經外科的王鋒教授的支持。
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