《Journal of Human Genetics》：Psychological distress and cancer worry in unaffected relatives undergoing cascade testing with multigene panel testing
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為解決多基因面板檢測（MGPT）在遺傳性癌癥級聯測試中對未患病親屬心理影響認知不足的問題，日本學者開展了一項前瞻性、多中心研究，評估了123名一級親屬在接受MGPT結果披露前（T0）及披露后兩周（T1）的心理反應。研究發現，結果披露后，僅6.5%的親屬達到臨床顯著痛苦水平。多變量分析顯示，檢測結果本身與披露后痛苦水平無獨立關聯，而基線癌癥擔憂量表（CWS-J）高分是披露后事件影響量表修訂版（IES-R）高分的最強預測因子。這表明MGPT在級聯測試中對未患病親屬總體心理影響輕微，為評估其作為單點檢測替代方案的可行性提供了心理學證據。
隨著精準醫療的快速發展，多基因面板檢測（Multigene Panel Testing, MGPT）在遺傳性癌癥的診斷中扮演著越來越重要的角色。相比傳統的單基因檢測，MGPT能夠一次性篩查數十個與癌癥風險相關的基因，效率更高，也為發現更多潛在的風險突變提供了可能。然而，當家族中已確診的癌癥先證者（proband）被發現攜帶特定致病性變異（Germline Pathogenic Variant, GPV）后，通常會建議其健康的親屬（未患病親屬）也進行檢測，以明確自身是否攜帶相同或相關風險，這被稱為“級聯測試”。長期以來，級聯測試多采用僅檢測先證者所發現變異的“單點檢測”模式。如今，MGPT的應用正從先證者向級聯測試場景擴展，但其帶來的額外信息（例如，發現與先證者不同的GPV，或檢出意義不明確的變異）是否會為健康的親屬帶來意想不到的心理負擔，例如增加他們對癌癥的擔憂或造成創傷后壓力，目前仍不清楚。理解這種心理影響，對于確保檢測的倫理開展、優化遺傳咨詢以及為高風險個體提供有針對性的社會心理支持至關重要。為此，一支日本研究團隊開展了一項研究，旨在填補這一知識空白。他們的研究成果最終發表在《Journal of Human Genetics》期刊上。
為探究上述問題，研究人員開展了一項名為“BRANCH研究”的前瞻性、多中心心理學子研究。其關鍵技術方法主要包括：1. 多基因面板檢測：采用包含35個與遺傳性癌癥綜合征相關基因的檢測面板。2. 標準化心理評估工具：在檢測結果披露前（T0）和披露后兩周（T1）兩個時間點，使用日本版癌癥擔憂量表（CWS-J）評估參與者的癌癥擔憂水平；在T1時點，使用事件影響量表修訂版（IES-R）評估與遺傳檢測結果披露相關的心理壓力。3. 研究隊列：研究招募了123名無個人癌癥病史的、患有遺傳性癌癥先證者的一級親屬（未患病親屬組），并將67名符合條件的癌癥患者（癌癥患者組）作為對照進行比較。4. 遺傳咨詢與結果告知：所有參與者在檢測前均接受了遺傳咨詢，并可根據自身意愿選擇獲知完整的MGPT結果（包括VUS）或僅獲知與先證者相關的變異信息（實際所有未患病親屬均選擇了獲知完整結果）。
研究結果如下：
1. 未患病親屬的遺傳檢測相關痛苦
總體而言，未患病親屬的心理痛苦水平較低。在結果披露兩周后，僅有6.5%的參與者達到了具有臨床顯著性的心理痛苦閾值（IES-R總分≥25）。從平均值看，攜帶致病性變異（GPV）組的平均IES-R得分最高（8.2分），其次為陰性結果組（4.8分）和僅攜帶意義不明確變異（VUS）組（2.4分）。然而，多變量分析顯示，檢測結果本身與披露后的痛苦水平之間并無統計學上的顯著獨立關聯。相比之下，在檢測前CWS-J得分高（即基線癌癥擔憂水平高）的參與者，在結果披露后報告的IES-R得分也顯著更高，這表明基線的癌癥擔憂水平是預測披露后痛苦的最強因素。
2. 未患病親屬中癌癥擔憂的變化
從檢測前到檢測后，未患病親屬整體的CWS-J平均得分并未發生顯著變化。值得注意的是，高達41%的未患病親屬在兩個時間點都持續處于高癌癥擔憂狀態，這其中甚至有超過三分之一的個體其最終檢測結果為陰性。這說明，很大一部分人的癌癥擔憂與其個人基因檢測結果并無直接關聯，可能更多地受到家族史或個人心理特質的影響。
3. 未患病親屬與癌癥患者的癌癥擔憂比較
在檢測前和檢測后，癌癥患者的CWS-J平均得分均顯著高于未患病親屬。這表明，即便是在面對遺傳風險時，已患癌個體的擔憂水平仍然普遍高于健康的家族成員。
4. 與痛苦和擔憂相關的其他因素
除了基線擔憂水平，研究還發現了一些與較高心理痛苦相關的亞組特征。先證者的子女所報告的痛苦水平高于其父母或兄弟姐妹，且所有達到臨床顯著痛苦閾值的個體均為先證者的子女。這可能與年輕人對未來人生規劃、生育問題的擔憂以及對家庭癌癥事件的直接沖擊感有關。頻繁在家庭中討論癌癥風險的親屬，其痛苦水平也相對較高，這可能與文化背景（如對遺傳疾病的污名化）或家庭溝通中產生的負面情緒有關。此外，當先證者患有胰腺癌（通常預后較差）或處于癌癥晚期時，其未患病親屬在檢測后的癌癥擔憂也顯示出更高的趨勢。
研究結論與討論部分對該研究的意義進行了總結。本研究首次前瞻性地評估了在遺傳性癌癥級聯測試中使用MGPT對未患病一級親屬的短期心理影響。核心結論是，MGPT在此類人群中總體耐受性良好，僅少數人（6.5%）在短期內出現臨床顯著痛苦。心理反應更多地由個人在檢測前已有的心理特質（如基線癌癥擔憂水平）以及家庭關系、先證者疾病類型等背景因素所驅動，而并非直接由基因檢測結果（陽性、陰性或VUS）決定。這一發現挑戰了“陽性結果必然導致高壓力”的簡單假設。同時，相當一部分人存在持續性的高癌癥擔憂，即使檢測結果為陰性，這提示臨床需要關注檢測結果之外的心理支持需求。
該研究的實踐意義在于，它支持MGPT作為一種可行的、在心理上可接受的方案用于級聯測試，有可能比單點檢測提供更全面的家族遺傳風險信息。更重要的是，它強調了在遺傳檢測流程中，從檢測前階段就開始進行持續心理評估的必要性，特別是要識別出那些基線擔憂水平高、是先證者子女、或家庭溝通模式可能帶來壓力的個體，以便為他們提供早期、個體化的社會心理支持或遺傳咨詢。未來研究需要納入更多攜帶非BRCA1/2基因致病性變異的親屬，以及那些在MGPT中發現了與先證者不同致病性變異的親屬，以進一步明確這些特定人群的支持需求。
