胃癌（GC）是一種高度惡性的腫瘤，起源于胃黏膜的上皮細胞，具有較高的發病率和死亡率[1]。其發展是一個涉及多種基因和信號通路改變的多方面過程[2]。由于GC早期缺乏明顯的臨床癥狀，大多數患者在較晚期才被診斷出來，導致預后較差，5年生存率低于30%[3],[4]。隨著GC研究的深入，異常的能量代謝已被確定為GC的一個特征[5]。越來越多的證據表明，代謝重編程（特別是糖酵解的增強）在驅動GC細胞生長和轉移中起著關鍵作用[6]。

乳酸是糖酵解的最終產物，最初被認為是一種代謝廢物。然而，新的證據表明乳酸具有關鍵的生物學作用[7],[8]。具體來說，乳酸可以通過酯鍵共價結合到組蛋白的賴氨酸殘基上，從而引起乳酸化修飾，促進下游基因的轉錄激活[9],[10]。最近的研究表明組蛋白乳酸化參與腫瘤發生和癌癥進展的調控[11]。例如，在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中，糖酵解的增強導致乳酸產生增加，進而提高乳酸介導的組蛋白乳酸化。這種修飾通過激活PDGFR-β的轉錄來增加PDGFR-β的表達，從而促進ccRCC細胞的侵襲性[12]。類似地，對眼黑色素瘤的研究表明，組蛋白乳酸化修飾觸發m6A讀取蛋白YTHDF2的轉錄，導致其表達增加，促進眼黑色素瘤的惡性進展[10]。盡管有這些發現，組蛋白乳酸化在胃癌惡性進展中的作用仍不明確。

核孔復合體（NPC）由位于核孔處的核孔蛋白組成，控制細胞質和細胞核之間的物質運輸[13]。POM121是脊椎動物中唯一已知的核孔蛋白，在核膜形成中起關鍵作用[14]。作為NPC的組成部分，POM121參與多種生物過程的調控，包括轉錄、細胞信號傳導和凋亡[15]。近年來，越來越多的研究表明，POM121基因表達升高與多種惡性腫瘤（包括喉癌、結直腸癌、口腔癌和前列腺癌）的預后不良相關[16],[17],[18],[19]。此外，實驗證據表明POM121可以通過調節TGF-β/SMAD和PI3K/AKT信號通路來促進非小細胞肺癌細胞的生長和轉移[20]。盡管先前的研究報道了POM121通過PI3K/AKT通路參與胃癌進展[21]，但控制POM121表達的上游調控機制仍大部分未被探索。表觀基因組學的最新進展表明，超級增強子調控網絡在癌基因轉錄中起著關鍵作用[22]，表觀遺傳調控與增強子活性的整合顯著促進了胃癌的進展[23]。

在本研究中，我們觀察到胃癌組織中的組蛋白H3 Lys18乳酸化（H3K18la）水平升高。進一步的研究表明，降低H3K18la水平可以在體外和體內抑制胃癌腫瘤的生長。機制研究表明，H3K18la通過激活POM121的表達來促進胃癌的惡性進展。總之，我們的發現強調了H3K18乳酸化在胃癌發生和發展中的作用，為胃癌的臨床治療提供了新的見解。

本研究共包括20個胃癌組織樣本及其相應的非癌組織樣本

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤，主要治療方法是手術切除。然而，治療效果仍不盡如人意[1]。因此，迫切需要尋找新的生物標志物以提高胃癌的治療效果。有氧糖酵解是一種典型的代謝重編程形式，在支持腫瘤細胞的增殖和轉移中起著關鍵作用[27]。傳統上，乳酸被視為一種廢物

總之，我們的發現表明，組蛋白乳酸化（特別是H3K18la）是胃癌發展的一個風險因素。H3K18la表達的增加激活了胃癌細胞中的POM121轉錄，進而刺激PI3K/AKT信號通路。這一級聯反應促進了胃癌細胞的增殖、侵襲和轉移，同時抑制凋亡，從而促進了胃癌的惡性進展。我們的研究表明，針對H3K18乳酸化可能是一個有前景的治療策略

本研究由山西省癌癥醫院的青年科學研究項目資助，項目編號為202503021212373。

作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文所述工作的財務利益或個人關系。

我們衷心感謝山西省癌癥醫院/中國醫學科學院附屬山西腫瘤醫院/山西醫科大學腫瘤醫院的胃腸外科部門提供必要的資源和設施來支持這項研究。特別感謝所有提供組織樣本并參與研究的患者。

我們還要感謝研究團隊的技術支持