《Phytomedicine》：Phytotherapy for Ageing-Related Multimorbidity: Systems-Level Insights into
Centella asiatica in Diabetes and Alzheimer’s Disease
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糖尿病與阿爾茨海默病的共享分子機制及田七多靶點治療研究。通過網絡藥理學、轉錄組學和分子對接分析，發現PI3K-Akt通路是連接兩者的重要靶點，田七活性成分（如黃酮類）通過調節該通路發揮協同治療作用。
桑德什·庫馬爾·帕塔納伊克（Sandesh Kumar Pattanaik）| 德巴賈尼·莫漢蒂（Debajani Mohanty）| 阿西特·雷（Asit Ray）| 蘇迪普塔·杰納（Sudipta Jena）| 索萬·帕塔納伊克（Sovan Pattanaik）| 迪普蒂拉尼·拉特（Diptirani Rath）
印度奧里薩邦布巴內斯瓦爾市Siksha ‘O’ Anusandhan大學藥學科學學院藥理學系，郵編751003
引言
許多慢性疾病并非獨立的病癥，而是通過共同的分子機制緊密相連。這意味著一種疾病的進展可能會影響或觸發另一種疾病的發展（Guo等人，2022年）。早期診斷和有效的治療策略對于減少這些疾病之間的交叉至關重要。忽視這些基礎疾病可能會惡化病情并增加繼發性疾病的發病率，從而增加醫療負擔（AbdulRaheem，2023年）。當前的研究越來越強調需要采用綜合性和多靶點的方法來應對這種復雜性。
慢性代謝疾病，即糖尿病（DM），其特征是由于胰島素抵抗、胰島素分泌受損或兩者兼有而導致血糖水平升高（Pattanaik等人，2025c）。而阿爾茨海默病（AD）則是一類進行性神經退行性疾病，表現為記憶逐漸喪失以及由于異常的β-淀粉樣蛋白積累、tau蛋白過度磷酸化和神經炎癥引起的功能障礙（Pattanaik等人，2025a）。全球范圍內，糖尿病已成為導致發病率和死亡率的主要原因，尤其是引發心血管、腎臟和神經系統并發癥；而阿爾茨海默病則是老年人中最常見的癡呆類型和致殘原因。根據國際糖尿病聯合會（IDF）的數據，糖尿病的患病人數已超過5億人，并預計到2030年將超過6.43億人。世界衛生組織（WHO）和阿爾茨海默病國際組織（ADI）的報告指出，目前有超過5500萬人患有阿爾茨海默病，這一數字預計到2050年將接近三倍（Pramanik等人，2024年）。
近年來，人們逐漸認識到糖尿病與阿爾茨海默病之間的關聯（Sun等人，2020b；Wang等人，2024）。流行病學和臨床研究表明，糖尿病患者日后患阿爾茨海默病的風險顯著增加（Messina等人，2024；Duran等人，2022）。這些復雜的關聯可能源于葡萄糖代謝紊亂、胰島素抵抗和慢性高血糖，這些因素會影響到大腦功能。在大腦中，胰島素信號傳導受損會干擾神經元能量平衡，加速β-淀粉樣蛋白的形成，并促進tau蛋白的過度磷酸化。此外，加劇神經元損傷和認知衰退的因素還包括氧化應激、線粒體功能障礙、晚期糖基化終產物（AGEs）和低度慢性炎癥。因此，“3型糖尿病”有時也被用來指代阿爾茨海默病（Kale等人，2024；Peng等人，2024）。
自然療法在現代治療科學中發揮著重要作用，因為它含有多種具有多靶點藥理活性的生物活性化合物（Steel等人，2020）。大多數傳統藥物僅針對單一靶點，而植物化學物質則具有多重作用機制，能夠同時作用于多個信號通路，有助于治療糖尿病和阿爾茨海默病等復雜疾病（Wang等人，2024）。例如，植物次級代謝物如黃酮類、生物堿、皂苷和萜類化合物具有多種藥理活性，能夠恢復生理平衡（Krishnakumar等人，2025；Mohammed等人，2024）。這就是為什么基于植物次級代謝物的藥物不僅更安全、更健康，而且有可能通過作用于共同的分子通路同時治愈多種疾病的原因。
一種廣受歡迎的藥用草本植物C. asiatica在臨床和傳統醫學中具有多種用途，可用于治療從傷口愈合到癌癥等多種疾病（Aszrin等人，2024；Bansal等人，2024）。C. asiatica在印度被稱為Saraswati或Bhrami，其藥用價值早已得到認可（Pal等人，2018）。不僅在亞洲的傳統醫學體系（如阿育吠陀和中醫），而且在非洲東部部分地區（包括坦桑尼亞），以及美洲原住民和早期歐洲移民社區中，都有大量關于C. asiatica用于治療多種疾病的文獻記錄（Pattanaik等人，2025b）。現有科學證據支持這些傳統觀點，例如其具有抗糖尿病（Oyenihi等人，2019）、抗阿爾茨海默病（Ling等人，2024）、抗癌（Manmuan等人，2024）、心臟保護（Bunaim等人，2021）、肝臟保護（Park等人，2021）、促進糖尿病傷口愈合（Xiao等人，2025）、抗透明質酸酶（Nema等人，2013）、溶栓活性（Rashid等人，2023）、預防骨壞死（Lin等人，2024）、抗潰瘍（Cheng等人，2004）、抗焦慮（Wijeweera等人，2006）、放射保護（Sharma和Sharma，2002）、抗氧化（Hamid等人，2002）、抗驚厥（Visweswari等人，2010）、抗抑郁（Puttarak等人，2017）和抗黑色素生成（Setiawati等人，2024）等多種作用。大量的體外和體內研究以及新興的臨床研究進一步證實了其在治療糖尿病和阿爾茨海默病方面的療效和安全性。基于這些證據，我們可以推測C. asiatica通過作用于共同的分子通路，可能是治療這兩種疾病的良好候選藥物。盡管每種疾病的分子機制可能有所不同，但關注兩者共有的病理通路更為合理。因此，本研究旨在通過基于網絡和計算機模擬的方法來識別這一共同的分子機制，從而為C. asiatica中的植物化合物在糖尿病和阿爾茨海默病治療中的雙重作用提供新的見解。
我們的研究與其他典型的敘述性綜述不同，后者通常分別討論糖尿病和阿爾茨海默病。本研究聚焦于這兩種疾病之間的共同分子機制，運用了網絡藥理學、轉錄組學、基因富集和分子對接分析等方法，旨在建立一個以假設為導向的框架，以確定起關鍵作用的分子通路以及這些通路中的關鍵調節因子。
章節摘錄
糖尿病與阿爾茨海默病：與衰老相關的關聯
在老年人中，糖尿病與阿爾茨海默病的關聯并非偶然，而是由相互關聯的生物學機制造成的（Chornenkyy等人，2019）。衰老是包括糖尿病和阿爾茨海默病在內的長期疾病的主要原因（Ma等人，2025；Ghosh等人，2024）。糖尿病不僅影響外周組織，還影響中樞神經系統，干擾胰島素信號傳導、神經元可塑性及葡萄糖代謝，導致持續升高的血糖水平（Berbudi等人，2025）。
Centella asiatica的植物化學與藥理學
直接使用植物部位是人類古老的醫療實踐之一，在現代醫學中仍然具有重要意義。自古以來，包括中國、印度、泰國和埃及在內的文明都已有對藥用植物的科學記錄（Banaszak等人，2024；Qadir和Raja，2021）。盡管現代已有先進的傳統藥物，世界各地的人們仍然依賴草藥療法。事實上，約80%的
網絡藥理學：藥物發現中的現代技術
網絡藥理學通過從傳統的“一種藥物一個靶點”框架轉向更為全面的“多靶點-多組分”策略，成為當代藥物開發中的革命性方法（Joshi等人，2025）。通過結合計算生物學和生物信息學，這種方法揭示了疾病網絡、植物化學物質、基因和蛋白質之間的復雜關系。
研究空白
盡管有越來越多的證據表明糖尿病和阿爾茨海默病存在共同的分子機制，但我們對它們機制重疊的理解仍然有限。大多數關于C. asiatica的研究主要集中在單一通路的調節上，缺乏對代謝-神經元界面之間相互作用的全面整合。例如，目前尚不清楚C. asiatica如何影響PI3K-Akt信號通路，而該通路在連接胰島素敏感性方面起著核心作用
未來方向
我們的GSEA分析表明C. asiatica通過PI3K-AKT信號通路調節復雜的網絡。基于這些信息，未來的研究應側重于多維度的機制驗證和數據驅動的模型。體外和體內研究將進一步闡明與不同下游級聯反應相關的信號通路，包括GSK-3β的抑制、氧化應激的減少以及突觸可塑性的增強。
結論
糖尿病與阿爾茨海默病之間的雙向關聯體現了衰老的系統性特征，即代謝紊亂和神經退行性病變通過共同的分子通路相互影響。在C. asiatica的研究中，網絡藥理學、基因富集和分子對接技術突顯了PI3K/Akt信號通路作為連接這兩種疾病的關鍵調節軸。屬于黃酮類的活性植物成分能夠強烈結合
數據可用性聲明
本研究的數據可應要求向通訊作者索取。
縮寫列表
AD：阿爾茨海默病；AGE：晚期糖基化終產物；Akt：蛋白激酶B；Aβ：β-淀粉樣蛋白；BBB：血腦屏障；BACE1：β-淀粉樣前體蛋白切割酶1；CA：Centella asiatica；CAT：過氧化氫酶；CNS：中樞神經系統；DM：糖尿病；ERK：細胞外信號調節激酶；GSK-3β：糖原合成酶激酶-3β；GPx：谷胱甘肽過氧化物酶；GSH：還原型谷胱甘肽；GST：谷胱甘肽S-轉移酶；IRS：胰島素受體底物；LC-MS：
作者貢獻聲明
桑德什·庫馬爾·帕塔納伊克（Sandesh Kumar Pattanaik）：撰寫初稿、數據可視化、驗證、軟件使用、資源獲取、方法論設計、研究實施、數據管理、概念構建。
德巴賈尼·莫漢蒂（Debajani Mohanty）：數據驗證、軟件使用、正式分析、數據管理。
阿西特·雷（Asit Ray）：審稿與編輯、數據可視化、方法論設計、研究實施、概念構建。
蘇迪普塔·杰納（Sudipta Jena）：審稿與編輯、研究監督。
索萬·帕塔納伊克（Sovan Pattanaik）：正式分析、數據管理、分子對接。
迪普蒂拉尼·拉特（Diptirani Rath）：審稿與編輯、研究監督、資源獲取。
作者貢獻聲明
桑德什·庫馬爾·帕塔納伊克：撰寫初稿、數據可視化、軟件使用、研究實施、數據管理。
德巴賈尼·莫漢蒂：審稿與編輯、數據可視化、軟件使用、資源獲取、正式分析。
阿西特·雷：審稿與編輯、數據可視化、驗證、研究監督、軟件使用、正式分析。
蘇迪普塔·杰納：審稿與編輯、數據可視化、研究監督、軟件使用、方法論設計。
索萬·帕塔納伊克：審稿與編輯、研究監督、軟件使用、正式分析。
迪普蒂拉尼：
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究結果。
致謝
作者感謝印度奧里薩邦布巴內斯瓦爾市的Siksha ‘O’ Anusandhan大學的支持，使他們能夠順利完成這項研究。
