《Phytomedicine》：Concentrated Angelica sinensis Pills Ameliorate Ovarian Insufficiency by Promoting Vascular Remodeling via Inhibiting CYP1B1/ACSL4-Mediated Ferroptosis
編輯推薦：
可卡因誘導的抑郁樣行為在 mice 中通過代謝組學與網絡藥理學結合分析，發現 feverfew 中的 parthenolide 可靶向 ADORA2A 阻斷甲基苯丙胺誘導的抑郁表型，并驗證其通過調節 mPFC 區神經炎癥和氧化應激發揮神經保護作用。
匯榮杰|馮濤|侯聰聰|徐家寶|張榮杰|紀夢涵|周美琪|謝冰|馬索忠|叢斌|馬春玲|沈海濤|狄文
河北醫科大學法醫學學院，河北省法醫學重點實驗室，法醫學分子鑒定協同創新中心，中國石家莊050017
引言
甲基苯丙胺（METH）的濫用是一個重大的全球公共衛生挑戰，這不僅是因為它的強成癮性，還因為它對神經心理系統的深遠影響（Karabulut, 2024; Mizoguchi和Yamada, 2019）。長期或反復接觸METH與持續的抑郁癥狀密切相關，包括快感缺失、社交退縮和行為絕望，這些癥狀嚴重損害了生活質量并使臨床管理變得復雜（Hui等人，2025; Khodamoradi等人，2025）。然而，目前針對METH相關抑郁綜合征的藥物治療仍然不足，主要是由于對潛在神經生物學機制的理解有限（Kim等人，2020）。因此，尋找能夠緩解METH誘導的抑郁樣行為的有效治療劑具有緊迫的臨床和轉化醫學意義。
Parthenolide是一種從傳統藥用植物千里光（Tanacetum parthenium）中提取的天然產物，其多種藥理特性已被廣泛研究（Freund等人，2020）。它的保護作用已在多種中樞神經系統（CNS）疾病中得到證實。例如，Parthenolide通過抑制STAT3/NF-κB信號通路和炎癥小體的激活，減輕創傷性腦損傷后的神經缺陷和神經炎癥（Ding等人，2022），并通過調節NF-κB通路抑制小膠質細胞引起的Müller細胞膠質增生，從而緩解糖尿病視網膜病變（Li等人，2025）。此外，Parthenolide還被證明可以改善3-硝基丙酸誘導的類似亨廷頓病的病理變化，進一步支持了其廣泛的神經保護作用（Noureldeen等人，2024）。Parthenolide還表現出良好的藥理特性，如低毒性、高生物利用度和多靶點藥理活性（Carlisi等人，2022; Yao等人，2024）。從機制上講，Parthenolide能夠調節神經炎癥信號通路，控制氧化應激，并支持神經元存活和突觸可塑性（Li等人，2025; Wang和Li，2015）。值得注意的是，這些過程與METH誘導的神經毒性和抑郁樣行為的關鍵病理機制有顯著重疊。這種機制上的一致性為探索Parthenolide在METH誘導的抑郁樣行為中的作用提供了基礎。
確定Parthenolide的分子靶點對于優化其臨床應用和闡明其藥理機制至關重要。代謝組學提供了藥物誘導的代謝變化的全面視圖，并有助于發現差異代謝物和潛在生物標志物；然而，它主要捕捉下游代謝表型，對上游調控網絡的了解有限（You等人，2025）。相反，網絡藥理學可以從系統角度預測化合物-靶點-通路相互作用，但其準確性受到數據庫完整性的限制，且常常缺乏實驗驗證（Jiang等人，2025）。為了克服這些限制，本研究將代謝組學分析與網絡藥理學相結合，使代謝紊亂與預測的靶點-通路網絡聯系起來。這種綜合策略為識別Parthenolide的潛在分子靶點提供了更加系統和機制性的框架。
在本研究中，我們探討了Parthenolide對小鼠METH誘導的抑郁樣行為的保護作用。通過行為評估、組織病理學分析和分子生物學技術，我們評估了抑郁表型，并確定mPFC是關鍵腦區。隨后，利用代謝組學和網絡藥理學分析來識別Parthenolide的潛在分子靶點。通過分子對接、分子動力學模擬和細胞熱位移測定，評估了Parthenolide與關鍵靶點的結合和穩定性。ADORA2A的抑制再現了Parthenolide的抗抑郁樣作用，而其激活部分抵消了這種作用。本研究為闡明天然產物如何緩解METH誘導的抑郁樣行為提供了全面的機制框架，為其潛在的治療應用提供了理論支持。
部分內容摘錄
動物和METH誘導的抑郁樣行為模型
所有實驗均使用7-8周大的成年雄性C57BL/6J小鼠。總共使用了200只小鼠完成所有實驗程序。小鼠在特定的無病原體（SPF）條件下飼養，溫度保持在22°C，相對濕度約為60%，光照/黑暗周期為12小時，可自由獲取食物和水。所有程序均獲得了河北醫科大學實驗室動物倫理與福利委員會的批準（批準編號：
METH給藥在小鼠中誘導抑郁樣行為
我們首先建立了一個小鼠模型，以重現METH暴露后的抑郁樣癥狀，具體流程如圖1A所示。行為測試顯示，METH給藥顯著減少了小鼠對中心區域的探索行為，但不影響總的運動活動（圖1B），并顯著降低了對蔗糖的偏好（圖1C）。METH處理的小鼠在尾部懸吊試驗和強制游泳試驗中表現出更多的不動（圖1D, E）。
討論
在這項研究中，我們探討了Parthenolide對小鼠METH誘導的抑郁樣行為的保護作用及其潛在機制。結果表明，15天的逐漸增加劑量的METH處理引發了強烈的抑郁樣行為，mPFC與這些行為改變密切相關。Parthenolide干預有效緩解了METH誘導的抑郁樣行為和神經元損傷，ADORA2A被確定為潛在的
結論
總之，我們的研究表明Parthenolide能有效緩解小鼠METH誘導的抑郁樣行為。我們確定mPFC是介導這些行為效應的關鍵腦區，并指出ADORA2A是Parthenolide神經保護作用的關鍵分子靶點。這些發現為Parthenolide在METH相關神經精神障礙中的潛在治療應用提供了機制上的見解，并支持進一步的研究
資助
本研究得到了國家自然科學基金（項目編號82371899，資助人DW）和河北醫科大學博士后資助項目（項目編號30705010078，資助人RH）的支持。
作者聲明
我們簽署者聲明，本手稿《Parthenolide通過靶向ADORA2A抑制甲基苯丙胺誘導的抑郁樣行為》是原創的，此前未發表過，也未在其他地方考慮發表。
我們確認所有署名作者均已閱讀并批準了本手稿，且沒有其他符合作者資格但未列出的人員。我們進一步確認手稿中作者的順序
作者貢獻
匯榮杰：概念提出、方法設計、實驗設計、數據管理、數據分析、可視化、資金獲取、初稿撰寫。馮濤：實驗設計、方法設計、數據管理、數據分析、初稿撰寫。侯聰聰：實驗設計、數據管理、數據分析。徐家寶：實驗設計、數據管理。張榮杰：實驗設計。紀夢涵：實驗設計。周美琪：實驗設計。謝冰：數據驗證、資源協調。馬索忠：資源協調。叢斌：
CRediT作者貢獻聲明
匯榮杰：初稿撰寫、數據驗證、方法設計、實驗設計、資金獲取、數據分析、概念提出。馮濤：初稿撰寫、方法設計、實驗設計、數據分析。侯聰聰：實驗設計、數據分析。徐家寶：實驗設計、數據管理。張榮杰：實驗設計。紀夢涵：實驗設計。周美琪：實驗設計。謝冰：數據可視化、資源協調。馬索忠：資源協調。叢斌：
