Schisandrin B 通過穩定庫普弗細胞（Kupffer cells）中的 ACOD1 酶，從而增強異體肝移植后的排斥反應抑制作用。這一機制促進了蘋果酸（iaconate）與 NRF2 之間的相互作用，進而抑制 CD8+ T 細胞的趨化性
《Phytomedicine》：Schisandrin B alleviates liver allograft rejection by stabilizing ACOD1 in Kupffer cells to potentiate itaconate-NRF2-mediated suppression of CD8+ T cell chemotaxis
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肝移植急性排斥中SchB通過穩定ACOD1增強itaconate信號抑制T細胞浸潤并改善預后
王一華|彭大迪|雷登亮|蔣立清|向松|李秋英|張紅|吳中軍|于超|陳騰祥
中國貴州省貴陽市550001，貴州醫科大學附屬醫院肝膽外科
引言
肝臟移植（LT）是治療不可逆終末期肝病的關鍵臨床手段（Pollok等人，2023年）。然而，長期移植物存活率仍受到急性排斥反應（AR）的威脅，這是一種主要由受體來源的異反應性T細胞介導的病理過程，這些T細胞會浸潤并攻擊移植器官（Montano-Loza等人，2023年）。這一過程的特征是細胞毒性CD8? T細胞和單核細胞/巨噬細胞的廣泛浸潤，導致肝細胞凋亡和膽管上皮損傷（Samuel和Sanchez-Fueyo，2017年）。
盡管鈣調神經磷酸酶抑制劑（如他克莫司Tac）是免疫抑制方案的核心，但其臨床應用受到治療窗口狹窄的限制，同時伴有顯著的不良反應，包括腎毒性、神經毒性以及對機會性感染和惡性腫瘤的易感性增加（Khong等人，2025年；Lee等人，2025年）。此外，盡管接受了標準治療，仍有相當比例的患者會出現突破性排斥反應（Han等人，2024年），這突顯了深入研究驅動異免疫反應的機制并設計更精確的治療策略的迫切需求。
庫普弗細胞（KCs）作為肝臟中的駐留巨噬細胞，是肝臟免疫穩態的核心調節者（Wen等人，2021年），并且能夠根據局部信號表現出顯著的功能可塑性（Hirao等人，2022年）。在肝臟移植的背景下，KCs既能影響異反應性T細胞的反應，也能促進耐受性機制的形成（Peters等人，2025年；Venzin等人，2025年）。越來越多的證據表明，免疫細胞的功能極化與代謝重編程有關（Dong等人，2024年）。值得注意的是，由aconitate脫羧酶1（ACOD1）生成的富含巨噬細胞的代謝物itaconate已被認為是一種內源性抗炎信號，能夠通過NRF2依賴的轉錄途徑抑制炎癥介質（Chen等人，2022年；Lei等人，2023年；Peace和O'Neill，2022年）。然而，ACOD1–itaconate–NRF2軸在急性肝移植排斥反應中的具體作用及其是否可以用于治療仍不清楚。
五味子素B（SchB）是一種從傳統中藥五味子中提取的二苯并環辛二烯類木脂素，具有顯著的保肝、抗炎和抗氧化作用（Luo等人，2022年；Zhang等人，2021b）。臨床前研究表明，SchB可以通過清除自由基和抑制先天免疫激活來改善多種實體器官損傷模型，包括由毒性物質和缺血-再灌注引起的損傷（Chen等人，2021年；Luo等人，2022年；Xu等人，2025年）。此外，SchB還能調節巨噬細胞的活化，從而降低促炎介質的釋放（Ding等人，2025年；Zhang等人，2023年）。盡管其對實質細胞保護和先天免疫有明確的積極作用，但其對適應性免疫反應的影響，特別是在異免疫和移植排斥反應中的作用仍不甚明了。
基于此，我們研究了SchB是否能夠減輕肝移植排斥反應。我們的研究發現，SchB通過靶向KCs中的免疫代謝酶ACOD1發揮保護作用。其機制在于SchB直接與ACOD1結合，并通過抑制NEDD4介導的泛素化來增強其穩定性，NEDD4是ACOD1的一種未知的E3泛素連接酶。這種穩定性增加了itaconate的合成，進而激活NRF2依賴的轉錄途徑，減少CXCL10的表達并限制CD8? T細胞的浸潤，從而降低移植物排斥反應。重要的是，我們的研究確定了ACOD1-itaconate軸的穩定作用是緩解AR的新機制，并將ACOD1確定為SchB的特異性分子靶點。
實驗設計與動物模型
所有雄性Lewis大鼠和Brown Norway（BN）大鼠，年齡為6-8周，均來自北京Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.（中國北京），并在貴州醫科大學實驗動物中心進行飼養，環境條件受控。所有實驗程序均獲得了貴州醫科大學附屬醫院的倫理委員會批準（批準號2523067），并遵循相關指南進行。
五味子素B減輕異種移植肝臟損傷并提高異種肝臟移植大鼠的存活率
為了研究SchB在肝臟AR中的治療潛力，我們在大鼠中使用了異種原位肝臟移植模型。受體接受空白對照、低劑量、中劑量或高劑量的SchB，或作為陽性對照的他克莫司（圖1A和圖S1）。特別是中劑量和高劑量的SchB處理顯著延長了移植物存活時間，15天存活率與Tac相當（圖1B）。對空白對照組移植物的組織病理學評估顯示了典型的嚴重AR特征，包括...
討論
鑒于全身免疫抑制的局限性，增強內源性免疫調節機制的策略可能為AR提供更針對性的治療途徑（Montano-Loza等人，2023年；Yang等人，2025年）。在本研究中，我們發現天然化合物SchB通過穩定供體KCs的免疫代謝來保護肝臟移植物。其機制在于SchB直接與ACOD1結合，破壞其與NEDD4的相互作用，從而限制K48連接的泛素化及其后續效應...
結論
總之，我們的研究發現SchB通過穩定ACOD1來增強itaconate信號通路，抑制CXCL10驅動的CD8? T細胞募集，從而減輕急性肝移植排斥反應。這些發現支持SchB作為免疫代謝調節劑的潛力，并為將ACOD1-itaconate軸作為移植中的免疫代謝靶點提供了依據。
資助
本研究得到了國家自然科學基金（編號82360519）、中國博士后科學基金（編號2024MD753929）、貴州省基礎研究計劃（自然科學）（編號Qian Ke He Ji Chu MS（2025）和Qian Ke He Ji Chu（2024）青年項目（編號262）、重慶市科技健康聯合項目（編號2024GGXM005）、貴州省高校優秀科研平臺持續支持基金（編號QJJ）的支持。
CRediT作者貢獻聲明
王一華：概念提出、方法學設計、驗證、數據分析、數據整理、初稿撰寫及資金籌集。彭大迪：方法學設計、驗證、數據分析、研究及資金籌集。雷登亮：方法學設計、驗證、研究。蔣立清：驗證、研究。向松：方法學設計、研究。李秋英：研究、數據可視化。張紅：撰寫、審稿與編輯、數據可視化。吳中軍：撰寫、審稿與...
數據獲取
如需所有數據和材料，請聯系相應作者。
CRediT作者貢獻聲明
王一華：初稿撰寫、驗證、方法學設計、資金籌集、數據分析、概念提出。彭大迪：驗證、方法學設計、研究、資金籌集、數據分析。雷登亮：驗證、方法學設計、研究。蔣立清：驗證、研究。向松：方法學設計、研究。李秋英：研究、數據可視化。張紅：撰寫、審稿與編輯、數據可視化。吳中軍：撰寫、審稿與...
利益沖突聲明
作者聲明沒有已知的財務利益或個人關系可能影響本文的研究結果。
致謝
作者感謝重慶分子檢測中心和貴州肝膽胰脾疾病研究所的支持。
