慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見、可預防和可治療的呼吸系統疾病，其特征是持續的呼吸癥狀和進行性的氣流受限（Chubachi等，2021年）。全球約有10.3%的人口受到COPD的影響，每年導致300萬人死亡，成為全球第三大死亡原因（Ly等，2023年）。它是導致發病率和殘疾的主要原因，給經濟和社會帶來了巨大負擔（de Oca等，2025年）。COPD的主要風險因素包括煙草煙霧和有害空氣顆粒物的暴露，這些因素會引發慢性氣道和實質炎癥，最終導致肺氣腫、小氣道重塑和肺功能逐漸下降（Rabe, Watz，2017年；Dong等，2024年；Labaki, Rosenberg，2020年）。除了肺部，全身炎癥在許多與COPD相關的并發癥的發病機制中也起著關鍵作用，包括心血管疾病、骨質疏松癥、焦慮、抑郁和胃腸道功能障礙（Du等，2023年；Kirschner等，2021年）。促炎介質如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）在慢性肺部炎癥期間釋放，可進入全身循環并到達腸道組織，在那里它們促進局部炎癥并破壞上皮屏障的完整性，從而增加腸道通透性（Keely等，2012年；Raftery等，2020年；Vaughan等，2019年）。這種腸道屏障功能障礙進一步加劇了全身炎癥，形成了一個惡性循環，加重了肺部炎癥并加速了肺組織損傷。值得注意的是，COPD患者中胃腸道癥狀非常普遍，影響約60%的患者（Wang等，2023年）。這些并發癥顯著損害了與健康相關的生活質量，并促進了疾病的進展，強調了腸道-肺部軸在COPD病理生理學中的重要性。

腸道作為重要的屏障，防止腔內微生物群和有害物質進入全身循環（Tao等，2024年）。這種保護作用依賴于腸道上皮屏障的結構和功能完整性，特別是密封相鄰上皮細胞間細胞間隙的緊密連接（TJs）（Zhang等，2023年）。這些連接復合體的破壞會增加腸道通透性——這在COPD患者中很常見——并與胃腸道癥狀的發展密切相關（Rutten等，2014年；Wang等，2023年）。腸道上皮屏障主要由三種類型的細胞間連接維持：緊密連接（TJs）、粘附連接（AJs）和間隙連接（GJs）（Martini等，2017年；Wang等，2017年）。TJs位于側膜的頂端區域，由跨膜蛋白（包括閉合蛋白、claudin-1和連接粘附分子（JAMs））和細胞質支架蛋白（如zonula occludens-1（ZO-1）組成（Otani, Furuse，2020年）。這些成分錨定在連接周圍的肌動蛋白環上，從而建立細胞極性，維持膜域的隔離，并選擇性地調節離子、溶質和大分子的細胞間傳遞（Ganapathy等，2023年）。位于TJs基部的AJs由跨膜糖蛋白（主要是E-鈣粘蛋白）組成，這些糖蛋白在細胞內與catenin家族蛋白相連（Meena等，2022年）。這些連接結構共同確保了宿主與外部腔內環境之間的強大物理和生化隔離。因此，完整的腸道上皮屏障不僅對黏膜穩態至關重要，而且對于防止微生物入侵、全身炎癥以及腸道和腸外疾病的發作也至關重要（Bandyopadhyay等，2021年）。

鈣蛋白酶是一類依賴鈣的半胱氨酸蛋白酶，通過切割其底物來調節其結構和活性（Hanna等，2008年；Nian, Ma，2021年）。人類鈣蛋白酶家族包含16個成員，它們都具有由兩個同源催化結構域組成的保守蛋白酶核心（Davis等，2016年）。其中，鈣蛋白酶-2（CAPN2）是研究最廣泛的異構體之一。越來越多的證據表明，鈣蛋白酶調節多種細胞過程，包括細胞骨架重塑、膜蛋白更新、信號分子的調節以及參與細胞周期進展、基因表達和凋亡的酶的蛋白水解失活（Muniappan等，2021年；Jeong等，2013年）。值得注意的是，CAPN2已被證明可以直接切割與腸道屏障相關的關鍵蛋白，包括E-鈣粘蛋白（Konze等，2014年）、zonula occludens-1（ZO-1）和閉合蛋白，從而損害上皮完整性。最近的研究進一步表明，CAPN2的激活會觸發腸道上皮細胞的PANoptosis，最終導致屏障功能障礙（Zhao等，2025年）。支持其致病作用的是，用鈣蛋白酶抑制劑預處理上皮細胞可以防止周期性牽拉引起的細胞間間隙形成，保持單層連續性（Wang等，2011年）。總的來說，這些發現使CAPN2成為在COPD等炎癥條件下保護上皮屏障功能的有希望的治療靶點。

在中醫理論中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）被歸類為肺脹的范疇（Haifeng等，2015年）。與COPD相關的常見中醫證型中，肺脾氣虛是最常見的之一。這種證型的臨床表現包括呼吸急促、疲勞、自汗、食欲不振、上腹部脹滿和大便稀溏（Li等，2012年）。補肺健脾方（BJF）是一種經典的中醫方劑，專門用于調理這種證型的肺脾氣。臨床和臨床前研究表明，BJF可以有效改善肺功能，減少急性加重的頻率，緩解胃腸道癥狀，并提高COPD患者的整體生活質量（Li等，2025年，2012年）。

本研究表明，BJF在COPD的大鼠模型中對腸道炎癥和上皮損傷具有顯著的保護作用。BJF有效對抗炎癥因子引起的腸道上皮屏障破壞。從機制上看，BJF的關鍵活性成分——特別是柑橘紅素和保喉苷I——被證明可以直接靶向并抑制CAPN2，從而保持腸道上皮細胞中細胞間連接的結構和功能完整性。這些發現突顯了BJF作為緩解COPD中腸道屏障功能障礙的有希望的治療策略，提供了一種基于中醫的新機制方法，以應對該疾病的系統并發癥。

香煙煙霧仍然是COPD的主要風險因素，因為大約80%的COPD患者是當前或曾經的吸煙者（Celli等，2025年）。吸煙也是已知的腸道疾病（尤其是克羅恩病（CD）的環境風險因素，因為它使患病的可能性增加約一倍（Pedersen等，2022年；Yuan等，2023年）。本研究表明，COPD大鼠表現出明顯的肺部

總之，BJF顯著改善了COPD大鼠的肺功能和胃腸道癥狀。其潛在機制可能是BJF及其活性成分抑制CAPN2的上調，從而保持腸道上皮屏障的完整性，進而緩解COPD大鼠的肺功能障礙、肺組織損傷和腸道損傷。本研究揭示了BJF的一種新作用機制，表明BJF及其活性成分——柑橘紅素

王坤和趙鵬撰寫了論文初稿。李建生修改了初稿。李建生、趙鵬、張琴和單柏喜監督了實驗人員。王坤、陶柳英和劉蘭進行了實驗。

所有數據均為內部生成，未使用任何論文代寫服務。所有作者同意對工作的所有方面負責，確保工作的完整性和準確性。

王坤：撰寫——初稿，研究。陶柳英：研究。張琴：監督。劉蘭：研究。趙鵬：撰寫——初稿，研究。李建生：撰寫——審稿與編輯，監督。

作者明確聲明與本研究無關任何已知的利益沖突。

本研究得到了河南省自然科學基金（編號252300421138）、河南省科技創新人才支持計劃（編號24HASTIT073）、河南省本科院校青年核心教師（編號2023GGJS084）和河南省重點科研項目（編號24A360013）的資助。