《Phytomedicine》：Xia Ku Cao Paste restores intestinal microbiota homeostasis and improves hepatic metabolism disturbances to alleviate hyperlipidemia
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抗高脂血癥 紫草葉藥膏 SCAP/SREBP-2 通路 腸道菌群 藥效物質基礎
杜中華|王曉樂|徐磊|胡志梅|劉妙靜|閔曉娟|胡俊杰|孟燕|葉麗春|劉松林|史照華
湖北中醫藥大學藥學院，中國湖北武漢，430065；
摘要
背景
高脂血癥（HLP）是心血管疾病最重要的致病因素之一。夏枯草膏（XKCP）是一種主要從夏枯草（Prunella vulgaris）中提取的傳統中藥制劑。目前關于其在治療HLP方面的療效和機制的研究還較為有限。
目的
本研究旨在通過體外和體內模型，探討XKCP對HLP的療效、物質基礎及其潛在作用機制。
方法
本研究使用UPLC-Q-TOF-MS/MS技術對XKCP的化學成分及其進入血液的成分進行了分析。高脂飲食（HFD）誘導的HLP大鼠模型和油酸鈉（SO）誘導的HepG2細胞模型分別用于體內和體外實驗。通過血清生化檢測、組織病理學分析、肝臟蛋白質組學研究、腸道微生物群分析、短鏈脂肪酸（SCFAs）定量、SCAP/SREBP-2通路特異性抑制劑干預以及分子對接等方法，評估XKCP的療效，并闡明其潛在的有效成分和作用機制。
結果
UPLC-QTOF-MS/MS分析顯示，XKCP中含有75種成分，其中21種為進入血液的原型化合物，18種為代謝產物。在HLP大鼠中，XKCP顯著降低了血清脂質水平，改善了肝臟脂肪變性，減輕了炎癥和氧化應激反應。XKCP還改善了HLP大鼠的腸道微生物群失衡，尤其是厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）以及梭菌屬（Clostridium）、阿克曼氏菌屬（Akkermansia myxophila）等菌群的變化。此外，XKCP顯著降低了血清中的硬脂酸和油酸濃度，并調節了關鍵的脂肪酸生物合成和代謝通路。同時，XKCP增加了腸道中有益的SCFAs水平，如己酸、異丁酸、異戊酸、戊酸和2-甲基丁酸。相關性分析表明，XKCP引起的腸道微生物群變化與代謝產物變化之間存在顯著相關性。從機制上講，XKCP通過作用于SCAP/SREBP-2通路來調節膽固醇水平，從而維持膽固醇穩態，糾正代謝紊亂。與體內實驗結果一致，XKCP及其潛在的有效成分（迷迭香酸和金絲桃素）顯著降低了油酸鈉誘導的HepG2細胞中的脂質積累。
結論
XKCP能有效緩解高脂血癥。其作用機制涉及改善腸道微生物群平衡、調節游離脂肪酸（FFAs）和短鏈脂肪酸（SCFAs）水平以及調控SCAP/SREBP-2通路，從而整體糾正代謝紊亂。迷迭香酸和金絲桃素被確定為XKCP的抗高脂血癥活性成分。總之，本研究為XKCP在臨床治療HLP中的應用提供了實驗依據和理論支持。
引言
高脂血癥（HLP）是心血管疾病的主要風險因素。由于生活方式的改變和人口老齡化，其患病率正在迅速上升，這已成為一個亟需關注的公共衛生問題（Jung等人，2022；Lorenzatti和Toth，2020）。HLP的特點是脂蛋白譜異常，總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低（Ren等人，2019）。
HLP的發病機制復雜多樣，主要與脂質代謝失衡有關。炎癥反應、氧化應激和腸道微生物群失衡等因素會進一步加重脂質代謝紊亂（Lu等人，2023）。在人體復雜的內部環境中，膽固醇作為一種必需的脂質分子，必須保持動態平衡以支持正常的細胞功能和整體代謝穩定。SREBP裂解激活蛋白（SCAP）/固醇調節元件結合蛋白-2（SREBP-2）的調控軸對于維持膽固醇穩態至關重要。它通過調節關鍵的下游酶（如角鯊烯環氧酶（SQLE）和甲瓦龍酸二磷酸脫羧酶（MVD）來調控內源性膽固醇的合成和攝取（Madison，2016；Cheng等人，2022）。然而，當攝入過多膽固醇并在體內積累時（尤其是在肝臟中），這種動態平衡會被打破，從而激活多種負反饋機制以試圖恢復穩態。此外，腸道微生物群和腸道屏障的完整性也與HLP和肥胖等代謝紊亂有關（Canfora等人，2019）。腸道微生物群的組成和動態直接調節宿主的穩態，其代謝能力和代謝產物會影響宿主的免疫和代謝功能（Ling等人，2022）。對于HLP的臨床治療，他汀類藥物和貝特類藥物具有顯著的降脂效果。然而，長期單獨或聯合使用這些藥物可能會引起肌肉病、肝毒性和腎毒性等不良反應（Stewart等人，2020；Crisan和Patil，2020）。鑒于血脂異常的發病率不斷上升，研究安全有效的天然產物衍生的替代或輔助療法具有重要意義（Samtiya等人，2021）。
夏枯草（Prunella vulgaris）是一種唇形科植物的干燥果實，具有多種藥理作用，包括抗炎、抗氧化和抗病毒作用（Zholdasbayev等人，2023；Mir等人，2022）。隨著對其藥用價值的持續探索，由夏枯草制成的中藥制劑（如口服液、丸劑和膏劑）逐漸得到應用。膏劑作為傳統中藥的核心劑型之一，通過煎煮和濃縮中藥制成，可根據個體體質和臨床癥狀靈活添加適宜的輔料，兼具治療和滋補作用。由于其成分易于被機體吸收且作用溫和持久，因此在中醫臨床調理和慢性疾病的預防和治療中具有獨特價值。XKCP是一種由夏枯草通過水提取和濃縮制成的口服膏劑，富含生物活性成分，如酚酸、萜類和黃酮類。研究表明，迷迭香酸可特異性激活過氧化物酶1，有效緩解非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化（Yin等人，2025）。槲皮素可劑量依賴性地降低血清TG和TC濃度，并改善高脂飲食喂養小鼠的肝臟脂肪變性（Wang等人，2023）。夏枯草的多酚類物質通過抑制STAT3和激活PI3K-Akt通路發揮抗動脈粥樣硬化作用，從而調節脂質代謝（Sun等人，2025）。夏枯草的多糖（PVPs）可通過抗脂質氧化、減輕炎癥以及調節葡萄糖、氨基酸、能量和脂質代謝來干預高脂血癥（Zhang等人，2020）。現代藥理學研究初步證實了夏枯草的降脂效果，為其在脂質調節領域的應用提供了理論支持。然而，XKCP的療效、確切的物質基礎及其抗HLP作用的全面機制仍有待系統闡明。
本研究系統探討了XKCP在治療HLP中的療效、物質基礎和作用機制。首先，使用UPLC-Q-TOF-MS技術分析了XKCP的化學成分及其進入血液的成分。然后通過HFD誘導的HLP大鼠體內模型和油酸鈉誘導的HepG2細胞體外模型評估了其抗HLP效果。進一步通過宏基因組學和代謝組學分析研究了XKCP對HLP大鼠腸道微生物群和宿主代謝的影響。最后，結合網絡藥理學、肝臟蛋白質組學、SCAP/SREBP-2通路特異性抑制劑干預和分子對接等方法，探索了XKCP的關鍵活性成分和作用機制。這些發現為XKCP在未來臨床治療HLP中的應用奠定了堅實的實驗基礎。
材料與試劑
夏枯草的植物材料購自湖北李時珍藥業集團有限公司（批號：230210）。陽性對照藥物洛伐他汀片（LVT，批號：H37020089）購自山東魯康藥業有限公司。高脂飲食（SCXK (Jing) 2023-0010）由北京小樹優泰生物技術有限公司提供。其詳細配方信息見補充材料（表S1）。
本研究使用了多種商業檢測試劑盒。
UPLC-QTOF-MS/MS測定XKCP進入血液的成分及目標網絡藥理學分析
使用UPLC-Q-TOF-MS/MS在正離子和負離子模式下分析了XKCP和血清樣本。在XKCP中鑒定出75種成分（圖1a），包括三萜類、黃酮類、酚酸和脂肪酸。通過比較XKCP、含藥血清和空白血清的總離子電流色譜圖，確定了21種進入血液的原型成分，包括迷迭香酸和咖啡酸（圖1b，表S3）。
討論
現代藥理學研究表明，黃酮類和酚酸通過調節脂質生成、抑制脂肪細胞分化、促進脂肪酸β-氧化和減輕氧化應激在脂質代謝中發揮重要作用（Mulvihill和Huff，2010）。本研究中，對XKCP及其進入血液的成分進行植物化學分析發現，XKCP富含三萜類、黃酮類、酚酸和脂肪酸。
結論
本研究首次闡明了XKCP在HLP中的療效、物質基礎和作用機制。其降脂效果與改善腸道微生物群失衡、調節FFAs和SCFAs水平、調控肝臟SCAP/SREBP-2膽固醇代謝通路、減輕氧化應激和炎癥反應密切相關。迷迭香酸（RA）和金絲桃素（Chry）被確定為其潛在的有效成分。本研究的結果為其臨床應用提供了實驗依據和理論支持。
作者聲明
我們聲明與本論文無關的潛在利益沖突，且本研究未接受任何可能影響結果的財務支持。我們確認所有署名作者均已審閱并批準了手稿內容，沒有其他符合作者資格但未列出的人員。我們進一步確認手稿中作者的排序已得到所有作者的認可。
作者貢獻聲明
杜中華：撰寫——初稿撰寫、數據可視化、數據分析。王曉樂：數據可視化、數據分析。徐磊：數據可視化、數據分析。胡志梅：數據可視化、數據分析。劉妙靜：數據可視化、數據分析。閔曉娟：數據可視化、數據分析。胡俊杰：數據可視化、數據分析。孟燕：數據可視化、數據分析。葉麗春：撰寫——審稿與編輯、數據可視化、監督。
利益沖突聲明
作者聲明不存在可能影響本文研究的已知利益沖突或個人關系。
致謝
本研究得到了湖北省科技創新計劃項目（2024BCA002）、湖北省科技創新人才計劃項目（2025DJA102）、湖北省自然科學基金中醫藥創新與發展聯合基金（2023AFD120）、湖北省科技創新人才計劃項目（2024DJC090）和湖北省高校優秀中青年科學等項目的支持。
