《Phytomedicine》：Cordyceps cicadae polysaccharides ameliorate ulcerative colitis by modulating the gut microbiota and regulating the bile acid/FXR/NF-κB signaling pathway
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潰瘍性結腸炎（UC）治療研究揭示Paecilomyces cicadae多糖（CCP）通過調節腸道微生物多樣性及膽汁酸代謝，激活FXR信號通路并抑制NF-κB炎癥反應，改善腸道屏障功能，有效緩解DSS誘導的結腸炎。
周思雨|蘇法宇|高秦漢|王佳潔|段家琳|李建康
西安科技大學醫學研究院干細胞與再生醫學重點實驗室，中國陜西省西安市友誼西路127號，郵編710072
摘要
背景
潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性、復發的炎癥性腸病，與腸道微生物群的失調和膽汁酸穩態異常密切相關。蟬擬殼孢菌（Paecilomyces cicadae，簡稱CCP）衍生的多糖具有免疫調節和抗炎作用。然而，其在UC中的治療潛力及其作用機制仍不明確。
目的
本研究旨在評估CCP治療UC的效果，并利用“微生物群–膽汁酸代謝–免疫”軸，闡明CCP通過調節腸道微生物群介導的法尼醇X受體（FXR）/NF-κB信號通路來增強腸道屏障完整性和緩解炎癥的機制。
方法
通過FTIR光譜、HPLC和SEM分析表征了CCP的理化性質。使用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的結腸炎小鼠模型來評估CCP的緩解效果。通過16S rDNA測序分析腸道微生物的變化，而靶向代謝組學則能夠全面量化血清和糞便樣本中的膽汁酸譜型。通過糞便微生物群移植（FMT）驗證CCP的微生物群介導作用。利用Western blotting和免疫熒光測定法檢查微生物群–膽汁酸軸上的調節機制。
結果
CCP主要由葡萄糖、甘露糖和半乳糖組成，具有均勻的分子量分布。CCP處理顯著改善了DSS誘導的小鼠結腸炎，表現為體重減輕減少、結腸長度保持以及組織病理損傷減輕。16S rDNA分析顯示CCP促進了腸道微生物多樣性的恢復，尤其是Clostridium Kas107–2（第XIVa簇）的增加。代謝組學結果顯示膽汁酸代謝恢復正常，次級膽汁酸（脫氧膽酸、石膽酸、12-酮LCA）的合成增加，而初級膽汁酸（α/β-MCA）的水平降低。機制上，CCP激活了FXR信號通路，抑制了IκBα的磷酸化，下調了NF-κB信號通路，并減少了促炎細胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的產生。緊密連接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1）的表達增強，表明上皮屏障功能得到改善。值得注意的是，來自CCP處理供體的FMT復制了這些保護作用，證實了結腸炎的減輕、膽汁酸的恢復以及FXR/NF-κB信號通路的抑制。
結論
CCP通過促進Clostridium第XIVa簇的增殖，調節膽汁酸代謝以促進次級膽汁酸的生物合成，激活FXR通路，并抑制NF-κB驅動的炎癥反應，從而增強腸道上皮屏障的完整性，從而改善實驗性UC。
引言
潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性、特發性的炎癥性腸病，其特征是病情反復發作。組織病理學上，UC主要涉及結腸黏膜和黏膜下層的彌漫性炎癥，導致反復出現腹瀉、帶血和黏液的便便、腹痛和里急后重（Ordás等人，2012年）。流行病學監測顯示，全球發病率和患病率持續上升，尤其是在西方工業化地區以及快速發展和城市化的亞洲地區，包括中國。當前數據顯示，中國的患病率約為每10萬人中有11.6例，預計到2025年炎癥性腸病病例數將達到150萬例。這一上升趨勢對公共衛生系統造成了巨大負擔，同時嚴重影響患者的生活質量。值得注意的是，長期疾病進展與嚴重的并發癥相關，超過15%的廣泛性結腸炎患者可能在十年內發展為結直腸癌，近三分之一最終需要結腸切除術。這些發現強調了迫切需要先進的、多方面的治療方法（Voelker 2024年）。
UC的現代標準治療方法主要包括氨基水楊酸類藥物、皮質類固醇、免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）和針對炎癥介質的生物制劑，如抗TNF-α單克隆抗體。然而，這些藥物常常面臨顯著挑戰：部分患者表現出原發性或獲得性耐藥性，長期使用會增加機會性感染、骨髓抑制、代謝異常和停藥后的高復發率。盡管生物制劑改變了UC的治療范式，但仍有高達40%-50%的患者反應不佳。此外，高昂的治療費用（每年超過數十萬元人民幣）給醫療資源帶來了巨大壓力（Wangchuk等人，2024年）。因此，尋找療效確切、不良反應少且復發率低的治療方法是炎癥性腸病研究的主要目標和關鍵需求。來自傳統中藥的多糖因其出色的生物相容性和極低的毒性而成為有前景的替代品，適合用于慢性、復發性疾病如UC（Yu等人，2018年）。由于這些多糖具有植物來源、多方面的藥理活性和良好的安全性，它們成為治療進展的有希望的候選者。重要的是，它們解決了現有藥物治療的關鍵局限性，如治療靶點有限、副作用嚴重和停藥后高復發率。因此，來自傳統中藥的多糖為開發更安全、更有效的UC干預措施提供了有希望的平臺。
潰瘍性結腸炎（UC）的發病機制始于腸道微生物群的紊亂，表現為細菌多樣性降低、有益共生菌（如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia）的減少以及促炎菌（包括粘附侵襲性大腸桿菌（AIEC）的擴增（Zou等人，2021年）。這種微生物群失調導致次級膽汁酸的產生減少，進而導致法尼醇X受體（FXR）的激活不足，而FXR是膽汁酸穩態和腸道炎癥的關鍵調節因子（Chávez-Talavera等人，2017年）。在UC患者中，FXR信號通路受損，減弱了其天然的抗炎作用，并進一步促進了NF-κB通路的異常激活，主要是由于IκBα的降解受損。這種失調增強了促炎細胞因子（包括TNF-α和IL-1β）的釋放（Ding等人，2015年）。同時，來自擴增的病原體的微生物群脂多糖（LPS）激活了TLR4/NF-κB級聯反應，進一步加劇了腸道炎癥（Long等人，2025年）。這些炎癥反應以及微生物代謝支持的喪失（例如SCFA缺乏）破壞了緊密連接蛋白（如ZO-1和Occludin）的表達，最終損害了腸道屏障功能。最近的研究表明，Clostridium第XIVa簇是重要的共生菌，它們通過7α-脫氫化等酶促過程產生短鏈脂肪酸，將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸，調節FXR信號通路，并發揮免疫調節作用（Shute等人，2021年；Singh等人，2020年）。它們的減少與UC中的腸道屏障功能障礙和炎癥密切相關。因此，旨在調節FXR信號通路和恢復平衡腸道微生物群的治療策略代表了有希望的干預措施。
蟬擬殼孢菌（Paecilomyces cicadae，Miquel.）Samson）是一種著名的傳統中藥真菌，寄生于蟬若蟲體內，形成復雜的生物活性結構（Nxumalo等人，2020年）。在傳統實踐中，蟬擬殼孢菌被認為具有祛風熱、緩解抽搐和改善眼睛健康的功效，可用于兒科神經系統和眼科疾病。最近從體外培養的菌絲中分離出多種次級代謝物，包括多糖、cordycepic酸、麥角甾醇過氧化物和多種生物活性核苷（Olatunji等人，2018年；Yang等人，2020年）。蟬擬殼孢菌多糖（CCP）是主要的生物活性成分，具有抗腫瘤、免疫調節、抗炎、抗菌和抗氧化特性。最新研究表明，CCP可以重塑腸道微生物結構，增加產生SCFA的菌群，抑制促炎菌群，并通過微生物群-免疫相互作用緩解炎癥（Su等人，2023年）。然而，CCP在UC中的治療潛力的全面機制仍需進一步闡明。
因此，深入研究CCP在UC中的治療效果和機制對于加強傳統醫學的科學基礎和應對緊迫的臨床挑戰至關重要。本研究旨在確定CCP是否通過調節腸道微生物群的組成和影響FXR/NF-κB信號通路來發揮抗炎和保護腸道屏障的作用，鑒于FXR信號通路紊亂和微生物群失調在UC發病機制中的關鍵作用。通過剖析“微生物群-代謝-免疫”軸內的復雜相互作用，本研究旨在闡明CCP可能通過多種機制緩解UC的作用，從而為其作為創新、安全有效的UC治療劑提供有力的臨床前證據。
蟬擬殼孢菌多糖的制備
蟬擬殼孢菌樣本來源于浙江省紹興市。西北科技大學的杰出實驗學家段家琳教授鑒定其為由蟬擬殼孢菌（Cordyceps cicadae Shing，屬于Clavicipitaceae科）及其宿主——火焰蟬（Cicada flammata Dist.）若蟲組成的干燥復合體。
為了提取，將100克蟬擬殼孢菌粉末用10體積的蒸餾水在90°C下進行兩次連續提取。
傅里葉變換紅外（FTIR）光譜分析
通過FTIR光譜（圖1A）闡明了CCP的結構特征。3423.99 cm?1處的明顯寬吸收峰歸因于O-H伸縮，表明存在大量的羥基。2926.22 cm?1處的峰對應于甲基和亞甲基功能的C-H伸縮振動，表明多糖框架中含有脂肪族成分。1641.17 cm?1處的峰表示去質子化羧酸（COO?）的不對稱伸縮。
討論
UC是一種持續存在的、復發性-緩解性的炎癥性腸病，其病因涉及遺傳易感性、免疫失調、環境影響和腸道微生物群組成的改變。傳統的藥物治療方法，如氨基水楊酸類藥物、皮質類固醇和免疫抑制劑，受到治療效果不一、復發率增加和嚴重不良反應的局限（Zhou等人，2023a）。
資助
我們感謝國家自然科學基金（資助編號82002607）、陜西省重點研發計劃（項目編號2025SF-YBXM-348）和陜西省創新能力支持計劃（2023-CX-TD-72）的財政支持。
CRediT作者貢獻聲明
周思雨：撰寫——初稿、研究、數據管理。蘇法宇：研究、數據管理。高秦漢：研究、數據管理。王佳潔：正式分析。段家琳：撰寫——初稿、方法學、概念化。李建康：撰寫——審稿與編輯、撰寫——初稿、驗證、方法學、概念化。利益沖突聲明
所有作者聲明不存在任何可能影響本研究、分析或結論的財務或非財務利益沖突。
作者聲明他們沒有可能影響本文所述工作的財務利益或個人關系。
