《Reviews in Medical Virology》：Characteristics, Motivation, and Challenges of Global Research on Dengue Vaccination
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本綜述系統分析了全球登革熱疫苗（DENVVAC）的研究格局，指出登革熱感染激增背景下，開發高效、安全的四價疫苗是當務之急。研究通過文獻計量等方法揭示了該領域研究由制藥業主導，且存在明顯的地域集中性。文章強調了學術機構、產業界與政府機構可持續合作的重要性，并呼吁關注非洲等研究薄弱地區，以實現更公平、有效的全球防控策略。
引言：一個不斷增長的全球威脅
登革熱是熱帶和亞熱帶地區最常見、傳播最快的蚊媒病毒性疾病。在過去50年里，全球發病率增加了三十多倍，特別是在兒童中。世界衛生組織（WHO）在2021年將其列為對全球健康的最大威脅之一。2024年上半年的感染病例數已超過2023年創紀錄的全年總數，其中大多數病例發生在美洲。這種增長主要源于人為因素，包括氣候變化、城市化以及國際貿易和旅行的加劇。隨著氣候變化為主要媒介埃及伊蚊創造了越來越有利的條件，風險爆發區域正在擴大。目前，全球約一半人口面臨感染風險，每年估計有1億至4億例感染。由于許多國家缺乏有效的監測系統，全球登革熱病毒（DENV）的疾病負擔被低估了。
感染可能無癥狀，但也可能導致嚴重疾病甚至死亡，尤其是在二次感染時。嚴重的登革出血熱（DHF）和危及生命的登革休克綜合征（DSS）是主要威脅。因此，除了使用驅蟲劑、控制蚊媒等預防措施外，疫苗的開發和接種至關重要。
疫苗開發的挑戰與現狀
登革熱疫苗的研發面臨獨特挑戰。登革病毒有四種血清型（DENV-1, -2, -3, -4），理想的疫苗必須能同時針對所有四種血清型提供保護。更復雜的是，需要防止抗體依賴增強作用（ADE）在二次感染中導致病情加重。ADE主要由免疫球蛋白G（IgG）誘導，其機制尚未完全闡明。
目前全球有兩種授權的登革熱疫苗。第一種是由賽諾菲巴斯德（Sanofi Pasteur）開發的Dengvaxia（CYD-TDV），于2015年獲批。它基于黃熱病病毒骨架。第二種是由武田制藥（Takeda）開發的Qdenga（TAK-003），于2023年獲批，是一種基于DENV-2骨架的兩劑次疫苗。兩者均為單價、減毒活四價疫苗（LATV）。此外，美國國立過敏和傳染病研究所（NIAID）研發的第三種疫苗（TV-005）已接近完成III期臨床試驗。
Dengvaxia目前是美國唯一獲批的登革熱疫苗，但計劃于2026年停產。目前的市場領導者是TAK-003，它不需要預先感染，被推薦用于高傳播地區6-16歲的兒童。然而，所有現有疫苗都存在一些禁忌癥和不足之處，突顯出在疫苗開發時對登革熱免疫力的認知尚不完全。
研究格局：誰在研究，在哪里研究？
本研究通過文獻計量學方法，分析了截至2024年7月的1758篇相關出版物和137項臨床研究，描繪了全球登革熱疫苗研究圖景。
從時間發展來看，相關研究在2000年后才達到兩位數，并在2019年達到年發表量峰值。COVID-19大流行一度導致研究活動減少，但2023年趨勢有所逆轉。在地區貢獻上，美國以873篇出版物遙遙領先，其次是法國、泰國、新加坡和巴西。這五個國家也占據了總被引次數的前五名。然而，若考慮每篇論文的平均被引率（引用率），西班牙、烏拉圭、越南、哥倫比亞和多米尼加共和國則位居前列。
研究呈現出明顯的地域集中性。制藥行業在其原籍國和研究地點都主導著研究。例如，賽諾菲巴斯德（法國）和武田制藥（日本）是主要的研發力量。高效的研究機構包括美國的國立衛生研究院（NIH）和沃爾特里德陸軍研究所（WRAIR）、泰國的瑪希隆大學和武裝部隊醫學科學研究院（AFRIMS），以及巴西的圣保羅大學等。
在國際合作方面，37.94%的論文是跨國合作的產物。美國處于國際合作網絡的中心，與法國、泰國、新加坡和巴西的合作最為密切。這些合作伙伴國家本身的國際合作比例（如法國78.30%，泰國75.82%）反而比美國（46.74%）更高。
資金、臨床研究與失衡
研究資金主要來自政府機構。美國提供了最多的資助（621項），其次是巴西、法國、中國和日本。在法國和日本，產業界（分別是賽諾菲和武田）設定了研究框架并提供了大部分資金；而在巴西和中國，政府幾乎是唯一的資助方。
對137項相關臨床試驗的分析顯示，這些試驗均在亞洲或拉丁美洲進行。基于臨床試驗的出版物是最高被引論文的重要組成部分。泰國在這些出版物數量上僅次于美國，其機構也獲得了最高的引用率。臨床研究及相關出版物的軌跡與整體研究趨勢一致，在2020年左右達到高峰。
然而，研究版圖存在顯著的不平衡。盡管有病毒傳播的證據和可能被低估的疾病負擔，非洲在登革熱疫苗研究中幾乎沒有代表性。這主要是由于缺乏可靠的監測和血清學數據，也反映了制藥公司的區域利益、資源和資金支持的傾向。同時，像印度這樣的高負擔國家，盡管近年來研究參與度顯著提升（在2024年上半年已升至第二位），但其本土疫苗仍未獲批，正在積極推進國產疫苗的臨床試驗。
結論與未來方向
登革熱疫苗接種的研究與疫苗開發的時間線、復雜性和區域必要性緊密相連。目前的研究存在明顯的區域集中性。要實現全球范圍內合乎倫理、公平且可負擔的登革熱防控，未來的研究必須關注以下幾點：
- 1.
加強可持續合作：學術機構、產業界和政府機構之間的三角合作對于推動登革熱疫苗研究至關重要。國際間數據、專業知識和資源的共享是成功的關鍵。
- 2.
彌補研究空白：必須將非洲等研究不足但負擔可能很重的地區納入全球研究議程，幫助其建立監測能力，以準確評估疾病負擔。
- 3.
開發更優疫苗：繼續研發能夠有效對抗所有四種血清型、避免ADE、適用于各年齡組（包括兒童和未感染人群）且安全的疫苗，仍是核心目標。
- 4.
采取綜合策略：疫苗應作為補充，而非替代現有的病媒控制、監測和疫情應對工具，共同減輕登革熱的疾病負擔。
總之，應對不斷升級的登革熱威脅，需要全球性的、協同的、并且特別關注公平性的研究策略，以確保所有受影響的地區都能從科技進步中受益。
