《Nature Medicine》：Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial
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本文報道了一項隨機雙盲2期臨床試驗，評估了靶向II型激活素受體（ActRII）的單抗Bimagrumab聯合GLP-1受體激動劑司美格魯肽（semaglutide）治療成人肥胖的療效與安全性。結果顯示，高劑量聯合治療（bimagrumab 30 mg kg-1+ semaglutide 2.4 mg）在48周時減重效果（-17.8 kg）顯著優于司美格魯肽單藥（-14.2 kg），并能在強力減少全身及內臟脂肪的同時，有效保存甚至增加去脂體重（lean mass）。這為肥胖治療提供了“減脂保肌”的創新組合策略，有望改善傳統減重療法伴隨肌肉流失的局限。
研究背景與機制
肥胖是一種以脂肪組織過多為特征的慢性疾病，預計到2035年將影響全球近33億成年人。過多的脂肪組織，特別是內臟脂肪組織（VAT），會增加代謝性疾病和心血管疾病等并發癥的風險。傳統的熱量限制減重（包括生活方式干預、藥物和手術），其減重成分中約有25-40%是去脂體重（包括骨骼肌和內臟器官）。對于肌肉量偏低風險的肥胖患者，能夠在最大程度減少脂肪量的同時保存骨骼肌的治療方案可能更具益處。
Bimagrumab是一種全人源重組單克隆抗體，靶向II型激活素受體（ActRIIA和ActRIIB），可阻斷內源性配體（如肌肉生長抑制素和激活素A）的結合。通過抑制ActRII-ALK4通路在骨骼肌中的信號傳導，Bimagrumab能產生合成代謝效應，最初被開發用于治療肌肉相關疾病。近年研究發現，ActRII-ALK7通路在脂肪組織中的信號傳導是腹部肥胖的重要調節器。Bimagrumab通過阻斷脂肪組織中的配體信號，可增加脂質動員和脂肪分解，從而減少脂肪量。此前一項在肥胖合并2型糖尿病患者中進行的2期研究顯示，Bimagrumab治療能顯著減少全身脂肪量、VAT和肝內脂肪，同時增加去脂體重并降低糖化血紅蛋白（HbA1c），證明了在減重期間實現脂肪和肌肉減少“解耦聯”的可行性。
以司美格魯肽為代表的腸促胰素療法，主要通過調節能量平衡的中樞機制來降低食欲和食物攝入，從而減輕體重。臨床前動物模型顯示，Bimagrumab與司美格魯肽或替爾泊肽（tirzepatide）等腸促胰素類藥物聯用，可增強減脂效果并保存肌肉量。本研究（BELIEVE試驗）旨在成人肥胖患者中評估靜脈注射Bimagrumab與開放標簽皮下注射司美格魯肽單用或聯用的療效與安全性。
研究設計與患者
BELIEVE是一項在美國、澳大利亞和新西蘭26個中心進行的2期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。研究納入了507名年齡18-80歲的成人肥胖患者（身體質量指數BMI ≥30 kg m-2，或BMI ≥27 kg m-2且至少伴有一種肥胖相關并發癥，但排除糖尿病）。患者被隨機分為9組（1:1:1:1:1:1:1:1:1），接受為期48周的治療：安慰劑、Bimagrumab（10 mg kg-1或30 mg kg-1，每12周靜脈注射一次）、司美格魯肽（1.0 mg或2.4 mg，每周皮下注射一次）以及兩者的各種組合。48周主要治療期結束后，進入持續至72周的開放標簽治療延伸期。所有患者均接受每月咨詢，遵循每日熱量赤字約500大卡、蛋白質攝入≥1.2 g kg-1d-1的飲食建議，并進行每周至少150分鐘的體育活動。
主要療效結果
主要終點是第48周時體重相對于基線的絕對變化。
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在治療策略估計量（treatment regimen estimand）分析中，第48周時，體重的平均最小二乘（LSM）絕對變化為：Bimagrumab 30 mg kg-1組-9.3 kg，司美格魯肽2.4 mg組-14.2 kg，而高劑量聯合組（Bimagrumab 30 mg kg-1+ 司美格魯肽2.4 mg）達到-17.8 kg，安慰劑組為-3.3 kg（所有活性治療組與安慰劑相比P<0.001）。高劑量聯合組的減重效果顯著優于司美格魯肽2.4 mg單藥（P<0.05）。
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在療效估計量（efficacy estimand）分析中，體重減輕效果更為顯著。到第72周，體重的LSM變化為：Bimagrumab 30 mg kg-1組-12.0 kg（-10.8%），司美格魯肽2.4 mg組-16.5 kg（-15.7%），高劑量聯合組-24.2 kg（-22.1%）。
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體重減少≥15%的參與者比例，在第48周時，Bimagrumab 30 mg kg-1組為23.3%，司美格魯肽2.4 mg組為43.4%，高劑量聯合組達到63.9%。到第72周，這一比例在高劑量聯合組進一步提升至84.9%。
體成分與身體測量指標
體成分通過雙能X線吸收法（DXA）評估，這是本研究的亮點之一。
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脂肪量：在治療策略估計量分析中，第48周全身脂肪量的LSM百分比降幅，高劑量聯合組（-33.7%）顯著大于司美格魯肽2.4 mg單藥組（-21.1%，P<0.001）。到第72周（療效估計量），全身脂肪量百分比降幅在高劑量聯合組達到-45.7%，顯著高于Bimagrumab單藥（-28.5%）和司美格魯肽單藥（-27.8%）。脂肪量減少≥30%的參與者在第72周時，高劑量聯合組的比例高達94.0%。
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去脂體重：結果清晰地展示了聯合療法“保肌”的優勢。第48周，司美格魯肽2.4 mg單藥組的全身去脂體重顯著減少（-6.9%），而Bimagrumab 30 mg kg-1單藥組則略有增加（+1.1%）。所有聯合治療組去脂體重的減少幅度（-0.8%至-2.3%）均顯著小于司美格魯肽單藥組（P<0.001），即更好地保存了肌肉。第72周的趨勢類似。
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減重構成：第48周，減重中來自脂肪的比例（脂肪丟失指數），在Bimagrumab 30 mg kg-1組為100%，司美格魯肽2.4 mg組為71.1%，而高劑量聯合組為92.3%，表明聯合療法減去的重量絕大部分是脂肪。
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內臟脂肪：第48周，估計VAT的LSM百分比降幅，高劑量聯合組（-43.8%）顯著大于司美格魯肽2.4 mg單藥組（-24.5%，P<0.01）。到第72周，高劑量聯合組的VAT降幅達-58.2%。
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腰圍：第48周腰圍的LSM絕對變化，高劑量聯合組為-15.8 cm，效果優于各單藥組。
代謝、炎癥與功能指標
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血糖控制：在基線HbA1c≥5.7%（糖尿病前期）的參與者中，第48周實現血糖正常化（HbA1c<5.7%）的比例，聯合治療組（98%）高于司美格魯肽組（85%）和Bimagrumab組（66%）。到第72周，聯合治療組該比例為100%。
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炎癥標志物：高敏C反應蛋白（hsCRP）的降低在Bimagrumab包含組中更為明顯。第48周，高劑量聯合組的hsCRP降幅達-83.1%。
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脂代謝：Bimagrumab包含組在治療早期出現總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，但在包含司美格魯肽2.4 mg的聯合治療組中，這些指標在后期回歸基線附近。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高和甘油三酯降低的趨勢在聯合組和司美格魯肽單藥組中相似。
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握力：Bimagrumab 30 mg kg-1+ 司美格魯肽1.0 mg組在第48周握力增加最多（4.8 kg）。
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患者報告結局：包含Bimagrumab 30 mg kg-1的聯合治療組在體重對生活質量影響量表臨床版（IWQOL-Lite-CT）軀體功能評分上的改善優于安慰劑組。
安全性與不良事件
總體安全性結果與兩種藥物已知的安全性特征一致。治療期間出現的不良事件發生率在活性藥物治療組（91.1-98.2%）高于安慰劑組（74.5%）。嚴重不良事件發生率在可接受范圍內，無死亡報告。
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Bimagrumab常見不良事件包括肌肉痙攣（通常是肌肉抽筋）、腹瀉和痤瘡。
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司美格魯肽常見不良事件包括惡心、腹瀉、便秘和疲勞。
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聯合治療組的不良事件特征與單藥相似。所有因惡心導致的治療中止（N=6）均發生在聯合治療組，而因肌肉痙攣導致的治療中止（N=5）均發生在Bimagrumab單藥治療組。
實驗室參數方面，Bimagrumab包含組出現平均肌酸激酶、堿性磷酸酶（ALP）一過性升高，血鎂水平降低但維持在正常范圍內，血清脂肪酶一過性升高。
討論與結論
本研究證實，在肥胖成人中，采用激活素通路抑制劑（Bimagrumab）與腸促胰素（司美格魯肽）聯合治療，可通過增強脂肪減少同時保存去脂體重，實現顯著減重。盡管Bimagrumab單藥減重效果略低于司美格魯肽，但聯合治療在72周時的減重幅度（22.1%）和脂肪減少幅度（45.7%）均超越司美格魯肽單藥，并且減重成分中脂肪比例更高。聯合治療在顯著減少內臟脂肪的同時，還帶來了更大的hsCRP降幅和更高的脂聯素水平，這可能對改善肥胖相關的炎癥狀態和代謝有益。
聯合治療的安全性特征與兩種藥物已知的安全性譜一致，未發現新的安全信號。肌肉痙攣是Bimagrumab單藥組停藥的主要原因，但在聯合組中未導致停藥。
該研究的優勢包括全因子設計、使用DXA連續直接測量體成分、長達72周的治療期等。局限性包括司美格魯肽為開放標簽、Bimagrumab為靜脈給藥、使用DXA而非核磁共振成像（MRI）直接評估肌肉體積和質量等。
總之，這項2期試驗結果表明，Bimagrumab聯合司美格魯肽治療72周可實現體重的大幅減輕，其安全性特征與兩種藥物已知的安全性一致。這些發現支持進一步開發Bimagrumab（單獨或與腸促胰素療法聯合），以實現肥胖患者的最佳減重效果，即在增強脂肪減少的同時保存去脂體重。
