多發(fā)性骨髓瘤（MRD）作為骨髓瘤及其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的早期評(píng)估指標(biāo)：對(duì)當(dāng)前及未來研究設(shè)計(jì)的啟示
《Seminars in Hematology》：MRD as an early endpoint in myeloma and other hematologic malignancies: Implication for ongoing and future study designs
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MRD陰性完全緩解被FDA認(rèn)可為多發(fā)性骨髓瘤的早期終點(diǎn)，為加速療法審批提供新路徑，同時(shí)探討其在急性淋巴細(xì)胞白血病等血液腫瘤中的應(yīng)用潛力及挑戰(zhàn)。
伊麗莎白·希爾（Elizabeth Hill）| 迪克蘭·卡贊德吉安（Dickran Kazandjian）
美國(guó)馬里蘭州貝塞斯達(dá)市國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health）國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute）淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤分部（Lymphoid Malignancies Branch）
摘要
治療的進(jìn)步顯著提高了各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的生存率。因此，傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)（如總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，這延緩了治療的進(jìn)一步發(fā)展。微量（或可檢測(cè)到的）殘留疾病（MRD）已成為評(píng)估治療反應(yīng)的高度敏感的生物標(biāo)志物，尤其是在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中。2024年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將MRD陰性的完全緩解作為早期終點(diǎn)指標(biāo)，認(rèn)為其能夠合理預(yù)測(cè)臨床療效，從而支持MM療法的加速審批——這是血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域的首次此類認(rèn)可。本文回顧了實(shí)現(xiàn)這一里程碑的科學(xué)和監(jiān)管過程，總結(jié)了包括大規(guī)模薈萃分析和監(jiān)管合作在內(nèi)的各項(xiàng)努力，這些努力確立了MRD的預(yù)后價(jià)值。文章進(jìn)一步探討了MRD在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用前景，以急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）為例，指出了在不同疾病中推廣MRD所面臨的挑戰(zhàn)。最后，我們討論了利用MRD的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，這些設(shè)計(jì)可能加速藥物開發(fā)并實(shí)現(xiàn)個(gè)性化治療。MM領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)為將MRD整合到未來的血液系統(tǒng)腫瘤學(xué)監(jiān)管和臨床試驗(yàn)范式中提供了參考。
引言
2024年，在FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（Oncology Drug Advisory Committee）的一次公開會(huì)議上，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許將微量殘留疾病（MRD）陰性的完全緩解作為早期終點(diǎn)指標(biāo)，以支持多發(fā)性骨髓瘤（MM）療法的加速審批。這一里程碑反映了數(shù)十年來對(duì)MRD在MM中預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值的研究成果。在MM中，將MRD作為早期終點(diǎn)可以加快藥物開發(fā)并使患者更快獲得有效的新療法，這一目標(biāo)在生存期延長(zhǎng)的疾病中尤為重要。
MRD的應(yīng)用范圍不僅限于MM。在許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，生存率的提高意味著傳統(tǒng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）終點(diǎn)容易受到各種設(shè)計(jì)因素的干擾（如刪失規(guī)則和交叉設(shè)計(jì)），并且需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，從而延遲患者獲得有效新療法的機(jī)會(huì)。血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)陷入僵局：盡管OS仍然是評(píng)估療效和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)終點(diǎn)，但現(xiàn)代療法已將生存期大幅延長(zhǎng)，導(dǎo)致等待臨床試驗(yàn)結(jié)果變得不切實(shí)際。等到結(jié)果出來時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)治療方案可能已經(jīng)發(fā)生變化，研究結(jié)果也可能過時(shí)。因此，需要尋找能夠可靠預(yù)測(cè)具有臨床意義的早期終點(diǎn)。特別是對(duì)于MM，過去使用的終點(diǎn)指標(biāo)（如總緩解率（ORR）已無(wú)法準(zhǔn)確反映當(dāng)前高效治療組合帶來的益處。例如，在IMROZ研究中，isatuximab聯(lián)合bortezomib、lenalidomide和dexamethasone（Isa-VRd）治療組與對(duì)照組（VRd）的ORR幾乎相同（91% vs 92%），而Isa-VRd組的MRD陰性率顯著更高（55% vs 41%）（P=0.0026），這與組合組的PFS改善相關(guān)。1 MRD已成為MM的潛在中間終點(diǎn)指標(biāo)，并在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中展現(xiàn)出巨大潛力。
這一成就離不開過去二十年的大量工作、合作和創(chuàng)新。2本文回顧了將MRD陰性完全緩解作為MM早期終點(diǎn)指標(biāo)所涉及的監(jiān)管框架和步驟。通過概述MRD在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用情況，本文強(qiáng)調(diào)了在更廣泛范圍內(nèi)推廣這一終點(diǎn)所面臨的獨(dú)特挑戰(zhàn)，并探討了將這些新方法納入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的途徑，以及這些新方法如何幫助解決一些緊迫的臨床問題。了解MRD在MM中的成功經(jīng)驗(yàn)，可以為其他適合采用MRD作為終點(diǎn)指標(biāo)或調(diào)整試驗(yàn)設(shè)計(jì)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤提供參考。
小節(jié)片段
生物標(biāo)志物、間接結(jié)局指標(biāo)和替代終點(diǎn)
要理解為什么MRD被考慮作為MM的早期終點(diǎn)指標(biāo)，首先需要明確生物標(biāo)志物、間接結(jié)局指標(biāo)和替代終點(diǎn)之間的區(qū)別。選擇結(jié)局指標(biāo)是設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)最重要的決策之一。在MM領(lǐng)域尤其如此，因?yàn)樽员臼兰o(jì)初以來，臨床療效有了顯著改善，許多患者診斷后的生存期已超過十年。
監(jiān)管審批路徑
明確結(jié)局指標(biāo)之間的區(qū)別有助于理解終點(diǎn)選擇如何融入現(xiàn)有的監(jiān)管框架。要了解MRD的應(yīng)用方式，有必要回顧評(píng)估和批準(zhǔn)新療法的監(jiān)管流程。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)新藥物有兩種主要的監(jiān)管審批路徑：常規(guī)審批（Regular Approval）和加速審批（Accelerated Approval）。
多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展路徑
了解利用替代終點(diǎn)的監(jiān)管框架，有助于理解MRD陰性如何成為MM臨床試驗(yàn)的替代終點(diǎn)。2016年，國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）將MRD納入統(tǒng)一響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槎囗?xiàng)研究證實(shí)MRD陰性與PFS延長(zhǎng)密切相關(guān)。17值得注意的是，這些標(biāo)準(zhǔn)不依賴于具體的檢測(cè)方法，只要該方法經(jīng)過至少10年的驗(yàn)證即可。
其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的進(jìn)展
MRD在血液系統(tǒng)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用正在不斷擴(kuò)展。如前所述，MRD在MM中被認(rèn)為是一個(gè)能夠合理預(yù)測(cè)臨床療效的中間終點(diǎn)指標(biāo)，F(xiàn)DA對(duì)其作為輔助終點(diǎn)指標(biāo)的使用持積極態(tài)度，但正式的FDA指南尚未出臺(tái)。7在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，也有大量證據(jù)支持MRD作為預(yù)后生物標(biāo)志物、治療調(diào)整工具和潛在替代終點(diǎn)的應(yīng)用。
利用MRD的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
MRD在MM中的成功驗(yàn)證為新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)開辟了道路，這些設(shè)計(jì)可以利用MRD來加速結(jié)果、調(diào)整治療方案或篩選最有可能從干預(yù)中受益的患者群體。通過這種方式，一種新的精準(zhǔn)醫(yī)療模式正在形成——即針對(duì)仍有可檢測(cè)疾病的患者的療法，或者對(duì)于MRD陰性的患者可以安全地延遲治療。將MRD作為關(guān)鍵終點(diǎn)指標(biāo)的應(yīng)用
結(jié)論
隨著血液系統(tǒng)惡性腫瘤生存率的提高，依賴傳統(tǒng)終點(diǎn)指標(biāo)可能會(huì)延遲患者獲得有效新療法的機(jī)會(huì)。將MRD作為MM的早期終點(diǎn)指標(biāo)的認(rèn)可標(biāo)志著一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，為加速藥物審批和新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了可能。這一進(jìn)程需要嚴(yán)格的驗(yàn)證、持續(xù)的合作和方法學(xué)審查。MM領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)表明
CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
伊麗莎白·希爾（Elizabeth Hill）：撰寫——審稿與編輯，構(gòu)思。
迪克蘭·卡贊德吉安（Dickran Kazandjian）：撰寫——審稿與編輯，構(gòu)思。
