溶瘤性HSV-1（oHSV）治療在臨床前癌癥模型的腫瘤微環(huán)境（TME）中可誘導(dǎo)Notch信號(hào)通路并抑制骨髓細(xì)胞功能。在臨床研究中，接受oHSV CAN-3110治療的復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中，Notch配體JAG1的表達(dá)水平升高，且這與較差的預(yù)后相關(guān)。為了更好地理解JAG1在膠質(zhì)瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種JAG1拮抗劑oHSV（OD-0J1），并研究了其對(duì)TME中癌細(xì)胞和髓系細(xì)胞的影響。OD-0J1能夠拮抗JAG1介導(dǎo)的Notch信號(hào)通路，并在無胸腺裸鼠和人源化小鼠中抑制腫瘤生長(zhǎng)，這種效應(yīng)依賴于腫瘤細(xì)胞中的Notch信號(hào)通路。基因組分析顯示，OD-0J1處理可抑制CDK1的活性，從而激活G2/M細(xì)胞周期檢查點(diǎn)。細(xì)胞周期停滯導(dǎo)致細(xì)胞衰老，同時(shí)伴隨活性氧、p62蛋白水平的升高以及自噬體的積累和與衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶活性的增強(qiáng)。OD-0J1誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老還增加了炎癥趨化因子和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的產(chǎn)生，如IL-1β、HMGB1和細(xì)胞外ATP。將巨噬細(xì)胞與OD-0J1感染的腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)可刺激趨化性和促炎通路，并增強(qiáng)Fc受體的活性。通過對(duì)從腫瘤中分離出的F4/80⁺細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序和流式細(xì)胞術(shù)分析，發(fā)現(xiàn)OD-0J1處理后，腫瘤支持性TAMs向炎癥性巨噬細(xì)胞發(fā)生了轉(zhuǎn)變。衰老細(xì)胞中EGFR活性的增強(qiáng)是細(xì)胞逃避死亡的一種機(jī)制，這為使用西妥昔單抗作為溶瘤劑提供了新的應(yīng)用前景。聯(lián)合治療可降低EGFR信號(hào)通路活性，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性，從而提高OD-0J1的抗腫瘤療效。

在溶瘤病毒治療的背景下利用JAG1拮抗作用可以重新調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞極化，這對(duì)提高腫瘤對(duì)抗體、溶瘤劑和雙特異性T細(xì)胞（BiTE）療法的敏感性具有廣泛的意義。