抗閹割前列腺癌（CRPC）的生長在很大程度上依賴于雄激素受體（AR），并且常常表現出過度活躍的PI3K信號通路，這主要是由于PTEN基因的丟失。抗AR療法的治療壓力可以誘導細胞向不依賴AR的表型轉變。最近，不同類型的AR獨立CRPC被重新定義，其中類干細胞（SCL）亞型成為最常見的類型之一。闡明控制這些不同CRPC細胞狀態的表觀遺傳機制可能為有效的聯合療法鋪平道路。在這項研究中，我們發現組蛋白甲基轉移酶KMT2D在建立染色質結構方面起著關鍵作用，這種結構對于招募AR和FOXA1轉錄因子（TF）是必要的，而這些轉錄因子在AR依賴的CRPC細胞系、患者來源的類器官以及患者樣本中對于AR的轉錄輸出至關重要。出乎意料的是，KMT2D維持了AR低表達的CRPC-SCL亞型的特征，并控制了AP-1轉錄因子（如FOSL1）的活性，后者是該亞型的主要調控因子。單細胞轉錄組學和染色質分析強調了KMT2D通過AP-1和FOXA1維持混合譜系細胞狀態的作用。同時抑制PI3K/AKT和KMT2D可以減少前列腺癌細胞及患者來源類器官中的細胞增殖，無論是在CRPC-AR亞型還是CRPC-SCL亞型中都是如此。總體而言，這些結果揭示了KMT2D作為亞型特異性CRPC表觀遺傳環境的主要調節因子，對腫瘤生長和治療反應具有重要影響。