《Talanta》：Microwave plasma torch mass spectrometry for rapid prediction of photo-thermal stability and degradation pathways of pharmaceuticals
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本研究提出微波等離子炬質譜法（MPT-MS）用于同時分析藥物光熱穩定性和降解途徑，無需預處理。通過直接脫附電離完整藥片，在2分鐘內完成6種藥物（包括3種硝基咪唑類）的快速分析，結果顯示MPT-MS能有效區分藥物穩定性及異構體差異，并發現新型碎片離子，為藥物開發提供高效工具。
王雙龍|謝華雪|劉峰|Ryszard Lobinski|Joanna Szpunar|段吉澤|王斌|董曉峰|邱志東|張新雷
江西質譜與儀器技術重點實驗室，華東理工大學，南昌，330013，中國
摘要
光熱穩定性是藥物開發中的關鍵因素，因為光和熱會損害藥物的安全性和有效性。傳統的分析方法如HPLC、DSC和GC-MS速度較慢，需要復雜的預處理步驟，并且通常將光解和熱解過程分開處理。在這里，我們展示了微波等離子體炬質譜（MPT-MS）作為一種快速、無需預處理的方法，可以同時分析光熱穩定性和降解途徑。通過對完整藥片的直接解吸/電離，我們平均在2分鐘內分析了六種藥物：氯苯那敏、奧尼達唑、甲硝唑、替硝唑、對乙酰氨基酚和茶堿，樣品消耗量僅為毫克級別。這些藥物的穩定性順序與報道的熱分解數據一致，驗證了該方法的有效性。MPT-MS揭示了獨特的光熱碎片化模式，包括電噴霧電離無法檢測到的硝基咪唑特異性[M + H-29]^+離子。藥物分子達到前體離子80%豐度所需的MPT功率越大，其穩定性越高。該技術還能區分異構體（如二甲苯和硝基苯）之間的穩定性差異。這些結果表明MPT-MS是一種強大的高通量工具，可用于快速篩選候選藥物，提供穩定性排序和機制洞察。
引言
藥物的光熱穩定性對藥物的質量、安全性和有效性至關重要。特別是在活性藥物成分（APIs）方面，穩定性數據在整個藥物開發過程中都至關重要，尤其是對于那些配方和合成依賴于穩定性的不穩定的分子[[1], [2], [3]]。光和熱不僅會導致變色和效力損失，還會引發自由基形成、能量轉移和有毒副產物[2,[4], [5], [6]]。雖然水分和氧化也會影響穩定性，但光熱過程帶來的風險尤為嚴重5。因此，國際協調會議（ICH）要求將光熱穩定性測試作為藥物開發的關鍵組成部分[1]。
然而，目前還缺乏直接比較光熱動力學的標準化方法。現有的技術——如差熱分析（DTA）和熱重分析（TG）用于熱穩定性測試，或在受控光照條件下的光穩定性測試——都需要復雜的實驗方案。降解產物通常通過HPLC、毛細管電泳、DSC、GC-MS或等溫滴定來鑒定[[6], [7], [8]]。這些方法勞動強度高、耗時較長，并且將光解和熱解過程分開處理，難以捕捉到真正的光熱解離過程[9,10]。
因此，需要新的分析工具來實現快速、實時和綜合的光熱穩定性測試。微波等離子體炬（MPT）離子源特別有前景，因為它同時產生熱效應和光效應[[11], [12], [13], [14]]。當與質譜（MPT-MS）結合使用時，可以通過調節微波功率來控制光熱應力，從而實現對藥物反應的差異分析并快速進行穩定性篩選[4]。
本研究提出使用MPT-MS快速對藥物穩定性進行排序、區分異構體，并揭示傳統方法無法檢測到的降解途徑。僅使用毫克級別的樣品且無需預處理，就能夠在幾分鐘內分析出六種常見藥物的光熱穩定性，包括3種硝基咪唑衍生物和其他3種對光熱敏感的藥物，結果與文獻數據一致。MPT條件下的豐富碎片化現象提供了機制上的洞察，證明了MPT-MS作為藥物開發中用于原位、實時穩定性分析的實用平臺的潛力。雖然之前的研究已將MPT-MS應用于藥物成分的直接檢測[15]或痕量元素分析[16,17]，但尚未有研究同時評估光熱穩定性和降解機制。
化學物質和試劑
分析了六種類型的藥片（見圖1）：甲硝唑（126毫克/片）、替硝唑（100毫克/片）、奧尼達唑（250毫克/片）、茶堿（250毫克/片）、對乙酰氨基酚（200毫克/片）和氯苯那敏（100毫克/片）。分析試劑（A.R.）級別的鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、鄰硝基苯、間硝基苯和對硝基苯購自成都的西雅試劑公司。高純度氬氣（99.999%）來自南昌的聚陽氣體公司。
利用MPT-MS研究硝基咪唑的光熱解離
三種硝基咪唑藥片：(A) 甲硝唑、(B) 替硝唑和(C) 奧尼達唑，在30瓦的微波功率下進行了MPT-MS分析。基于串聯質譜和CID實驗的結果，我們分析了質譜中的母體離子和碎片離子信號，然后結合先前報道的硝基咪唑的光熱解離過程來確定其結構變化[[19], [20], [21]]。相應的完整掃描
結論
本研究表明，MPT-MS是一種強大的平臺，可用于快速、無需預處理地評估藥物的光熱穩定性。六種常用藥物的相對穩定性在幾分鐘內得到了確定：氯苯那敏 < 奧尼達唑 < 甲硝唑 < 替硝唑 < 對乙酰氨基酚 < 茶堿，這與報道的分解數據一致。藥物分子達到前體離子80%豐度所需的MPT功率越大，其穩定性越高。
作者貢獻聲明
王雙龍：項目監督、項目管理、方法學設計、資金籌集、概念構思。謝華雪：資源提供、概念構思。劉峰：軟件開發、數據管理。Ryszard Lobinski：項目監督、正式數據分析。Joanna Szpunar：數據可視化、實驗研究。段吉澤：初稿撰寫、實驗研究。王斌：撰寫、審稿與編輯、項目管理。董曉峰：撰寫、審稿與編輯、項目管理。邱志東：撰寫、審稿與編輯。
利益沖突聲明
作者聲明以下可能被視為潛在利益沖突的財務利益/個人關系：王雙龍報告稱得到了華東理工大學的財務支持。如果還有其他作者，他們聲明沒有已知的可能影響本文工作的財務利益或個人關系。
致謝
本研究得到了江西省重點研發計劃（編號20232BBG70013）、江西省自然科學基金項目（編號20242BAB25139；20242BAB25131）、江西省自然科學基金青年基金項目（編號20224BAB216007）、江西省人才計劃（編號20243BCE51056）、國家自然科學基金（編號22164002）以及華東理工大學研究生創新基金（編號YC2024–S499）的支持。
