《Tetrahedron》：Reactivity of bromobenzenes bearing an unprotected hydroxyalkyl substituent in palladium-catalyzed C-H bond heteroarylation
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溴苯基醇在鈀催化下直接雜環化合的研究。一級醇（如2-苯基乙醇）在噻唑類配體下高效反應，二級醇（如1-(3-溴苯基)乙醇）適用范圍更廣，三級醇（如2-(4-溴苯基)丙烷-2-醇）亦可反應。使用空氣穩定的PdCl(C3H5)(dppb)催化劑和KOPiv作堿，在無添加劑條件下實現高效C-H雜環化。噻唑配體效果優于噻吩和呋喃，2-(2-溴苯基)乙醇不適用。研究擴展了未保護羥基烷基在鈀催化C-H反應中的適用性。
Nouria Benaissa | Mohamed Elhadi Benhalouche | Norman Le Floch | Abdellah Miloudi | Henri Doucet
雷恩大學，法國國家科學研究中心（CNRS），ISCR-UMR 6226，F-35000 雷恩，法國
摘要
在這項研究中，我們探討了帶有未保護的一級、二級和三級羥基烷基取代基的溴苯在鈀催化的C–H雜環化反應中的反應性。我們建立了能夠直接對這些底物進行雜環化反應的條件，同時保持羥基烷基官能團的完整性。對于一級苯甲醇（如2-苯基乙-1-醇）以及帶有對位或間位溴取代基的3-苯基丙-1-醇，與噻唑類化合物的反應效率較高；而與噻吩和呋喃的反應產率較低。相比之下，2-(2-溴苯基)乙-1-醇未生成目標產物。對于二級醇（如1-(3-溴苯基)乙-1-醇和1-(4-溴苯基)乙-1-醇），產率有所提高，并且更多的雜環化合物可以作為偶聯伙伴。該反應還適用于三級醇2-(4-溴苯基)丙-2-醇。值得注意的是，該反應使用了空氣穩定的鈀催化劑和KOPiv作為廉價堿。
引言
值得注意的是，許多藥物分子中都含有連接到苯環上的雜芳基取代基。[1] 在許多情況下，這些苯環還會進一步被其他官能團修飾，包括羥基烷基。例如，Lusutrombopag是一種用于治療慢性肝病的血小板生成素受體激動劑，而Telotristat是一種用于治療類癌綜合征相關腹瀉的治療藥物，其中含有連接到芐氧基骨架上的雜芳基（圖1）。這些例子凸顯了這類結構在藥物化學中的重要性。盡管已經有很多關于雜芳基取代苯衍生物合成的研究，但仍迫切需要開發簡單、高效且適用范圍廣的方法來直接制備這些化合物。
有機化學中的一個重要研究方向是鈀催化的所謂“直接”C-H鍵官能化[2]（針對（雜）芳烴）。過去幾十年中，已經報道了許多控制這種C-H鍵官能化的方法。在鈀催化的C-H雜環化反應中，五元環雜芳烴的芳基化提供了一種非常可靠的一步法制備芳基化雜芳烴的方法，這為Stille、Suzuki或Negishi偶聯反應等現有方法提供了新的選擇。3, 4 鈀催化的直接芳基化反應的一個顯著優勢是它可以容納各種反應性官能團，包括未保護的醇類。5, 6, 7, 8 例如，2007年，Greaney及其同事報道了使用未保護的(2-碘苯基)甲醇、Ag2CO3作為堿和水作為溶劑，實現了噻唑衍生物的直接C5-芳基化[6a]。2008年，Larrosa及其同事在室溫下使用(3-碘苯基)甲醇實現了吲哚的直接C-2-芳基化[7a]，他們使用了Ag2O和2-硝基苯甲酸作為輔助試劑。2018年，該團隊將這一反應擴展到了使用(4-碘苯基)甲醇對苯并噻吩的直接芳基化[8a]，其中使用了NaOAc作為堿，Ag2O作為輔助試劑，HFIP作為溶劑。2011年，我們團隊發現使用更簡單的反應條件（例如用芳基溴化物代替碘化物，用KOH代替銀鹽，并且不需要輔助試劑）可以實現雜芳烴衍生物的直接C5-芳基化，產率適中[6b]。然而，據我們所知，尚未有報道在鈀催化的直接芳基化反應中使用未保護的2-羥基乙基、3-羥基丙基或三級醇與鹵代苯反應的案例。為了擴展使用帶有未保護羥基烷基取代基的溴苯衍生物的鈀催化直接芳基化的底物范圍，我們研究了(溴苯基)甲醇以及線性和支鏈(溴苯基)乙醇或(溴苯基)丙醇的反應性(圖1, 下方)
本報告描述了：i）帶有各種一級、二級和三級未保護羥基烷基取代基的溴苯在鈀催化下的C–H雜環化反應條件；ii）該過程中可以接受的雜芳烴種類。
結果與討論
首先，我們考察了(3-溴苯基)甲醇（1當量）和2-異丙基-4-甲基噻唑（1.5當量）在PdCl(C3H5)(dppb)（5摩爾%）催化劑、KOH（作為堿）和DMA（作為溶劑）存在下的反應結果，反應溫度為150 °C（表1）。這些條件已被證明對于使用(2-溴苯基)甲醇作為偶聯伙伴的鈀催化C–H鍵雜環化反應非常有效[10]。在當前條件下，
通用信息
[PdCl(C3H5)]2（純度98%）購自Aldrich公司。DMA（純度99%以上）購自Acros公司。dppb（1,4-二(二苯基膦)丁烷）（純度98%）、KOPiv（純度95%）、3-溴苯基醇（純度97%）、4-溴苯基醇（純度99%）、2-(4-溴苯基)乙醇（純度97%）、2-(3-溴苯基)乙醇（純度98%）、3-(4-溴苯基)丙-1-醇（純度95%）、1-(4-溴苯基)乙-1-醇（純度97%）和2-(4-溴苯基)丙-2-醇（純度95%）均購自Fluorochem公司。這些化合物在實驗前未經純化。
CRediT作者貢獻聲明
Norman Le Floch： 指導、研究工作。Abdellah Miloudi： 初稿撰寫、驗證、方法學研究、資金籌集。Henri Doucet： 初稿撰寫、驗證、方法學研究、數據分析。Nouria Benaissa： 方法學研究、數據分析、概念構思。Mohamed Elhadi Benhalouche： 初稿撰寫、驗證、方法學研究、資金籌集
利益沖突聲明
? 作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文研究的財務利益或個人關系。
致謝
我們感謝奧蘭第一大學為N. B.和M. E. B.提供的財務支持。
