《Tetrahedron》：Green Synthesis of Imino-Hydantoins from α-Imino Ketones and Ureas: A Catalyst-Free, Three-Component Reaction
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氨基水楊酸鹽的綠色合成策略：開發(fā)了一種無需催化劑的一鍋三組分反應(yīng)，在室溫下高效合成氨基水楊酸鹽及其衍生物，展示克級合成和廣泛底物適用性。
Srinivasarao Yaragorla | Megavath Vinod
海得拉巴大學(xué)化學(xué)學(xué)院，Gachibowli，500046，特倫甘納邦，印度
摘要
Hydantoins及其衍生物是重要的臨床候選藥物和已上市的藥物。本文報道了一種高度簡便、無需催化劑、原子經(jīng)濟且一步完成的三元反應(yīng)策略，能夠在室溫下高產(chǎn)率地合成imino-hydantoins。此外，我們還能夠在無催化劑的情況下，從α-酮醛和DMU合成hydroxy-hydantoins。該方法的克級合成及其通用性得到了很好的證明。
引言
Hydantoins或imidazilidine-2,4-diones是一些天然產(chǎn)物、臨床候選藥物和已上市藥物中的重要結(jié)構(gòu)單元。1例如，苯妥英用于治療癲癇，而尼魯他胺則作為非甾體抗雄激素用于治療前列腺癌。1b同樣，乙妥英、苯妥英鈉和parazoanthine A也是其他重要的藥物和天然產(chǎn)物（圖1）。2除了藥用價值外，多功能hydantoins還展現(xiàn)出光電特性。3因此，在過去幾十年中，hydantoins的有機合成化學(xué)研究變得非�；钴S。1861年，拜耳公司首次通過還原天然產(chǎn)物allantoin合成了hydantoin4，隨后Urech5、Read6、Bucherer-Bergs7和Biltz8等人的經(jīng)典合成方法也為此領(lǐng)域做出了重要貢獻。由于hydantoins在合成化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域的高價值，開發(fā)催化合成方法的研究變得至關(guān)重要。9通常，hydantoins是通過尿素或異氰酸酯與適當(dāng)?shù)脑噭┰趶娝峄驈妷A的作用下（有時在共晶混合物中或通過微波照射等條件下）縮合得到的。[1],[9]盡管有許多合成策略，但芳基乙二醛與尿素衍生物的縮合方法已經(jīng)得到了很好的發(fā)展[10],[11]，包括Foley及其同事最近提出的不對稱合成方法（1a，方案1）。10a
另一方面，α-亞胺酮（C-酰亞胺）由于其兩親性反應(yīng)特性，被探索作為構(gòu)建含氮化合物的潛在構(gòu)建塊。
12我們的團隊擅長利用可持續(xù)的Lewis酸催化劑（如鈣鹽）活化α-亞胺酮，并進一步通過親核取代反應(yīng)，將其與合適的親電試劑反應(yīng)，從而得到2-芳基吡咯、2-芳基吲哚、α-芳基亞胺酮、喹啉、α-氨基酮、α-硫酮、吡咯喹啉和苯并呋喃等化合物。
13這些方法證明了α-亞胺酮在（3+2）環(huán)化反應(yīng)中的三原子合成單元作用（1c，方案1）。相反，Keyong Lee及其同事報道了α-亞胺酮與胺類的有趣縮合反應(yīng)，其中α-亞胺酮作為兩碳合成單元用于合成5-氨基咪唑
1b，方案1。
基于這些背景，我們設(shè)想將α-亞胺酮（作為兩碳合成單元）與尿素衍生物縮合可以生成氨基hydantoins。令我們驚訝的是，目前還沒有關(guān)于從α-亞胺酮合成hydantoins的相關(guān)報道；而且，imino-hydantoins也尚未被制備出來。這一發(fā)現(xiàn)促使我們開發(fā)了一種一步完成、無需催化劑、在空氣中進行的hydantoins合成方法。
我們選擇了
-甲氧基苯胺（1a）、
-溴苯乙二醛（2a）和1,3-二甲脲（DMU）作為模型底物來篩選反應(yīng)條件（表1）。實驗表明，為了獲得更好的結(jié)果，需要將1a和2a在乙腈中室溫下攪拌15分鐘以生成α-亞胺酮（4aa）。然后加入DMU，繼續(xù)反應(yīng)45分鐘，最終以89%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物4a。任何偏離此步驟的操作都會影響反應(yīng)結(jié)果。
總結(jié)來說，我們成功開發(fā)并驗證了一種簡單高效的綠色合成方法，用于合成imino-hydantoins（4）和hydantoins（5）。該方法在室溫下、開放容器中進行，使用容易獲得的起始原料，僅需在乙腈中攪拌即可，無需任何催化劑。克級合成（1.45克）也得到了成功驗證�？傮w而言，這種原子經(jīng)濟的方法具有廣泛的底物適用性。
一般說明：除非另有說明，所有試劑均來自商業(yè)供應(yīng)商。反應(yīng)在經(jīng)過烘烤干燥的玻璃器皿中進行，并使用磁力攪拌器。需要加熱的反應(yīng)在油浴中進行。機械化學(xué)反應(yīng)則在RETSCH Mixer Mill MM400中進行。研磨容器（體積為5毫升）和研磨球（直徑5毫米）由不銹鋼制成。反應(yīng)通過薄層色譜（TLC）進行監(jiān)測。
Megavath Vinod：撰寫、審稿與編輯、驗證、數(shù)據(jù)整理。
Srinivasarao Yaragorla：撰寫初稿、監(jiān)督、資源提供、方法設(shè)計、概念構(gòu)思。
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作者聲明沒有已知的財務(wù)利益或個人關(guān)系可能影響本文的研究結(jié)果。
SY感謝
ANRF通過Grant No. SERB/OC/2023/000577提供的財務(wù)支持。MV感謝UGC-JRF和海得拉巴大學(xué)提供的獎學(xué)金和實驗設(shè)施。
