《Tissue and Cell》：Metformin is associated with the suppression of the TNF-α/iNOS/TIMP-1 axis-mediated liver injury and fibrosis secondary to diabetes
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2型糖尿病通過激活TNF-α/iNOS/TIMP-1軸引發(fā)肝損傷和纖維化，二甲雙胍可顯著減輕病理變化及炎癥指標(biāo)升高。
欣德·扎夫拉（Hind Zafrah）、賽義夫·A·阿爾卡塔尼（Saif A. Alqahtani）、法海德·阿爾-哈希姆（Fahaid Al-Hashem）、巴赫賈特·阿爾-阿尼（Bahjat Al-Ani）、努拉·M·阿爾扎米爾（Nourah M. Alzamil）
沙特阿拉伯阿巴（Abha）61421，國王哈立德大學(xué)（King Khalid University）醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系
摘要
誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）過度產(chǎn)生會導(dǎo)致肝臟損傷。糖尿病可通過激活炎癥/iNOS通路引發(fā)氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致肝臟損傷和纖維化。在本研究中，大鼠被誘導(dǎo)患有2型糖尿病（T2DM），另一組則從糖尿病誘導(dǎo)前兩周開始使用抗糖尿病藥物二甲雙胍（200 mg/kg）進(jìn)行治療，持續(xù)到第12周動物被處死。在高血糖誘導(dǎo)10周后，證實了T2DM引起的肝臟損傷，表現(xiàn)為血液和肝組織中肝臟損傷生物標(biāo)志物——腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、iNOS和金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）的水平顯著升高（P < 0.0001）。高血糖還導(dǎo)致了嚴(yán)重的肝組織損傷、糖原耗竭和膠原蛋白沉積。然而，在接受二甲雙胍治療的組中，這些病理變化和肝臟損傷標(biāo)志物明顯減輕。此外，觀察到氧化應(yīng)激、高血糖、炎癥、糖原耗竭、TIMP-1和膠原蛋白沉積（纖維化）之間存在顯著相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)表明，糖尿病會損害肝臟的糖原儲備，導(dǎo)致肝組織損傷，并上調(diào)TNF-α/iNOS/TIMP-1纖維化軸，而二甲雙胍可以對此起到保護(hù)作用。
引言
2型糖尿病（T2DM）是一種非胰島素依賴型慢性代謝疾病，其特征是持續(xù)的高血糖和胰島素抵抗，常與肥胖和糖尿病家族史相關(guān)（Lee等人，2022年；Cederberg等人，2015年；Lustig等人，2012年）。全球20-79歲成人中約有11%患有糖尿病，每年約有420萬人因此死亡（Sun等人，2022年）。僅在美國，糖尿病每年就給醫(yī)療系統(tǒng)帶來超過4000億美元的負(fù)擔(dān)（Parker等人，2024年）。糖尿病并發(fā)癥對肝臟功能的影響已被廣泛認(rèn)可，例如：（i）超過一半的糖尿病患者存在肝脂肪變性，可能導(dǎo)致脂肪性肝炎和肝硬化（Kopelman，2000年；Fabrini等人，2010年；Hirano，2018年）；（ii）糖尿病會干擾肝臟的胰島素代謝和清除功能，以及葡萄糖的產(chǎn)生和儲存（Parker等人，2024年；Guerra和Gastaldelli，2020年）；（iii）估計有12.5%的糖尿病患者死于肝硬化（Tolman等人，2007年）；（iv）糖尿病會增加晚期肝病患者的肝性腦病風(fēng)險（Cheon和Song，2021年）。
肥胖和高血糖會激活大量炎癥細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和iNOS）的產(chǎn)生，這些因子通過激活肝臟駐留的M1型巨噬細(xì)胞和非駐留巨噬細(xì)胞（Shoelson等人，2006年；Li等人，2022年；Thibaut等人，2022年）導(dǎo)致肝臟損傷。事實上：（i）肝脂肪變性會增加肝臟晚期糖基化終產(chǎn)物的水平，從而通過促進(jìn)炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化導(dǎo)致肝臟損傷（Zhuang等人，2017年）；（ii）炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）浸潤肝組織會釋放細(xì)胞因子，損害肝細(xì)胞（Koyama和Brenner，2017年）；（iii）使用特定的反義寡核苷酸抑制M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)的生物標(biāo)志物可以減輕過敏性小鼠的肺部炎癥，并被提議用于其他慢性炎癥性肺病的治療（Crosby等人，2007年）。
糖尿病中由于iNOS的激活而導(dǎo)致的一氧化氮（NO）過量產(chǎn)生可引起細(xì)胞和組織損傷，而像TNF-α這樣的炎癥細(xì)胞因子是iNOS的主要誘導(dǎo)因素（Kim和Lee，2025年）。iNOS介導(dǎo)的肝細(xì)胞NO過量產(chǎn)生在急性損傷中會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和壞死（Datsko等人，2022年），而在慢性肝病中，NO和過氧亞硝酸鹽會通過激活主要的膠原蛋白分泌細(xì)胞（肝星形細(xì)胞）促進(jìn)肝臟纖維化（膠原蛋白沉積），進(jìn)而可能發(fā)展為肝硬化和肝衰竭（Iwakiri，2015年）。
抗糖尿病藥物如胰島素和二甲雙胍可以保護(hù)肝臟免受糖尿病引起的損傷。在1型糖尿病的大鼠模型中，胰島素已被證明可以改善糖尿病引起的肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)損傷（Haidara等人，2018年）。二甲雙胍還被發(fā)現(xiàn)：（i）抑制T2DM引起的肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變（Alshahrani等人，2025年）；（ii）減少患有丙型肝炎和肝硬化的T2DM患者的肝細(xì)胞癌和與肝臟相關(guān)的死亡（Nkontchou等人，2011年）；（iii）通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥來改善高脂飲食引起的肝脂肪變性（Sacks等人，2018年）。本研究旨在探討有無二甲雙胍治療情況下，TNF-α/iNOS/TIMP-1軸介導(dǎo)的糖尿病相關(guān)性肝臟纖維化。
倫理聲明
所有動物實驗均遵循ARRIVE指南，并按照美國國立衛(wèi)生研究院關(guān)于實驗室動物護(hù)理和使用的指南（NIH出版物編號8023，修訂于1978年）進(jìn)行。這些指南得到了努拉·賓特·阿卜杜勒拉赫曼大學(xué)（Princess Nourah Bint Abdulrahman University）研究倫理委員會（方案編號H-01-R-059；IRB日志編號：18–0091）和國王哈立德大學(xué)研究倫理委員會（ECM#2023–3213）的完全批準(zhǔn)。
實驗設(shè)計
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糖尿病誘導(dǎo)的TNF-α/iNOS軸被二甲雙胍緩解
在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中，TNF-α位于iNOS的上游（Serbina等人，2003年；Salim等人，2016年）。為了確定我們的動物模型中TNF-α/iNOS軸是否因高血糖而上調(diào)，以及是否因二甲雙胍治療而下調(diào)，我們在所有動物組中評估了這些參數(shù)。糖尿病顯著提高了血液中的TNF-α水平（圖1A）和肝臟中的iNOS表達(dá)（圖1C），而這些指標(biāo)在二甲雙胍的作用下部分得到抑制（圖1A、D-F）。
討論
這些研究首次探討了高血糖引起的TNF-α/iNOS/TIMP-1軸介導(dǎo)的肝臟損傷和纖維化，包括有無二甲雙胍治療的情況。大鼠糖尿病模型中10周的糖尿病誘導(dǎo)導(dǎo)致了TNF-α/iNOS/TIMP-1細(xì)胞信號通路的上調(diào)以及肝臟組織損傷和纖維化。在接受二甲雙胍治療的糖尿病大鼠組中，這些效應(yīng)得到了保護(hù)（圖5）。此外，相關(guān)數(shù)據(jù)表明肝臟纖維化與這些因素之間存在關(guān)聯(lián)。
資助
本研究由努拉·賓特·阿卜杜勒拉赫曼大學(xué)研究者支持項目（編號：PNURSP2026R211，沙特阿拉伯利雅得）和沙特阿拉伯阿巴國王哈立德大學(xué)研究部資助；資助編號：R.G.P 1/95/46。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的財務(wù)利益或個人關(guān)系可能影響本文所述的工作。
致謝
作者感謝來自英國伯明翰Hagley Road 90號Face Studio診所的Mariam Al-Ani博士對手稿的校對工作。
