《Clinical Cancer Research》：Neoadjuvant Abemaciclib plus Letrozole Versus Chemotherapy in Patients with HR+/HER2? Highly Proliferative Breast Cancer
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本項(xiàng)研究聚焦于高風(fēng)險的激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌患者，評估了為期12個月的來曲唑聯(lián)合阿貝西利（一種CDK4/6抑制劑）是否可作為標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療的替代方案。研究結(jié)果未能證明靶向聯(lián)合治療的病理緩解（RCB 0-I）與化療等效，但在低增殖性腫瘤（Ki-67 <30% 或復(fù)發(fā)評分<26）亞組中，兩種療法效果相近，提示了基于生物標(biāo)志物的去化療策略的潛力。
引言：高風(fēng)險的HR+/HER2-乳腺癌治療現(xiàn)狀
激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）是早期乳腺癌（EBC）最常見的亞型，約占所有病例的70%。雖然內(nèi)分泌治療（ET）是其輔助治療的基石，但部分高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者仍能從化療中獲益。近年來，在輔助治療領(lǐng)域，除了利用基因組平臺（如Oncotype DX）實(shí)現(xiàn)化療降級（de-escalation）外，最主要的進(jìn)展是在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）。例如，MonarchE和NATALEE試驗(yàn)分別證實(shí)了阿貝西利和瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善高/中高危患者的無創(chuàng)生存期。然而，這些試驗(yàn)中的大多數(shù)患者也接受了新輔助或輔助化療，因此，在CDK4/6i療效增強(qiáng)的背景下，能否省略化療仍不明確。
CARABELA試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生，旨在頭對頭比較來曲唑聯(lián)合阿貝西利與標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療，在高度增殖的HR+/HER2-可手術(shù)乳腺癌患者中的療效，并探索Ki-67和復(fù)發(fā)評分（RS）作為預(yù)測生物標(biāo)志物，以識別可安全避免化療的患者。研究還創(chuàng)新性地將靶向聯(lián)合治療延長至12個月，以期達(dá)到最大的抗腫瘤活性。
試驗(yàn)設(shè)計：頭對頭的隨機(jī)對照
CARABELA是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、II期隨機(jī)研究。符合條件的患者是患有II-III期HR+/HER2-乳腺癌、且經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測Ki-67指數(shù)≥20%的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后女性。患者按1:1隨機(jī)分配接受為期12個月的來曲唑（2.5 mg/天）聯(lián)合阿貝aciclib（300 mg，每日兩次）治療，或接受為期6個月的標(biāo)準(zhǔn)化療（多柔比星/環(huán)磷酰胺4周期，序貫紫杉醇/多西他賽）。隨機(jī)分組按絕經(jīng)狀態(tài)、TNM分期和中心Ki-67指數(shù)（<30% 對比 ≥30%）進(jìn)行分層。
研究的主要終點(diǎn)是殘余腫瘤負(fù)荷0至I級（RCB 0-I）的比率。次要終點(diǎn)包括臨床緩解率（CRR）、Ki-67和RS與腫瘤緩解的相關(guān)性等。研究采用貝葉斯設(shè)計，旨在評估兩種治療的相似性。
患者特征：聚焦高增殖群體
從2020年10月到2022年5月，共有200名患者入組。患者基線特征在兩組間均衡：中位年齡53歲，57%為絕經(jīng)后，79%為臨床II期，77%的腫瘤Ki-67指數(shù)≥30%。在可進(jìn)行生物標(biāo)志物分析的192名患者中，兩組基線Ki-67中位數(shù)和RS中位數(shù)相似，高RS（≥26）的患者比例分別為53%和62%。
治療完成與安全性
在來曲唑/阿貝西利組，79.8%的患者完成了12個月治療，中位相對劑量強(qiáng)度（RDI）高達(dá)98%。化療組90%的患者完成了所有計劃周期。兩組因不良事件（AE）導(dǎo)致治療終止的比例均較低（阿貝西利組9.1%，化療組4.0%）。≥3級不良事件發(fā)生率相當(dāng)（31% vs. 32%），無毒性死亡報告。
主要終點(diǎn)結(jié)果：靶向聯(lián)合療法未能證明與化療等效
研究未達(dá)到其主要終點(diǎn)。來曲唑/阿貝西利組的RCB 0-I率為13% [95% 可信區(qū)間 (CrI), 7.4%–20.5%]，而化療組為18% (95% CrI, 11.5%–26.4%)。后驗(yàn)概率分析顯示，兩治療組間差異<5%的概率僅為51%，未達(dá)到預(yù)設(shè)的80%相似性確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。病理完全緩解（pCR，即RCB 0）率在靶向組和化療組分別為4%和10%。此外，靶向組患者的平均RCB評分（2.56）顯著高于化療組（2.14），意味著平均殘留腫瘤負(fù)荷更高。
臨床緩解與手術(shù)結(jié)局：表象與本質(zhì)的差異
盡管在更嚴(yán)格的病理評估上未顯示等效，但通過MRI評估的臨床緩解率（CRR）在兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（靶向組78% vs. 化療組71%）。然而，一個值得注意的現(xiàn)象是，有19.5%的患者影像學(xué)顯示完全緩解，但術(shù)后病理卻為RCB II-III級，這種影像學(xué)與病理學(xué)反應(yīng)的不匹配在靶向組更為常見（28% vs. 11%）。此外，化療組的保乳手術(shù)（BCS）率顯著更高（81% vs. 64%），腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解（pN-）率也更高（34% vs. 11%）。
生物標(biāo)志物分析：指引精準(zhǔn)去化療之路
這是本研究最富洞見的部分。分析顯示，治療的療效與腫瘤的增殖活性密切相關(guān)：
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對于高增殖腫瘤（Ki-67 ≥30% 或 RS ≥26）：化療在獲得RCB 0-I方面顯示出數(shù)值上更高的趨勢（Ki-67 ≥30%亞組：23% vs. 17%；RS ≥26亞組：26.2% vs. 17.6%）。在聯(lián)合生物標(biāo)志物分析中，Ki-67和RS均為高的患者，化療獲益趨勢更明顯（31.2% vs. 20.9%）。
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對于低增殖腫瘤（Ki-67 <30% 或 RS <26）：兩種治療方案的RCB 0-I率無顯著差異，且數(shù)值都非常低（Ki-67 <30%亞組：4.3% vs. 0%；RS <26亞組：6.2% vs. 7.5%）。特別是在Ki-67 <30%的患者中，無論RS高低，幾乎都無法達(dá)到RCB 0-I緩解。
討論與結(jié)論：意義與未來方向
CARABELA試驗(yàn)的結(jié)果與之前的NEOPAL、CORALLEEN等研究結(jié)論一致，即在新輔助治療中，CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療在誘導(dǎo)深度病理緩解（RCB 0-I）方面，未能證明與標(biāo)準(zhǔn)化療等效。即使將治療延長至12個月，也未能顯著改善這一結(jié)果。
然而，本研究的核心價值在于其“轉(zhuǎn)化相關(guān)性”。它強(qiáng)烈提示，生物標(biāo)志物驅(qū)動的患者分層是未來治療決策的關(guān)鍵：
- 1.
化療仍是標(biāo)準(zhǔn)：對于具有高增殖特征（Ki-67 ≥30% 或 RS ≥26）的HR+/HER2-乳腺癌，化療目前仍是實(shí)現(xiàn)深度病理緩解的更可靠選擇。
- 2.
去化療的潛力：對于低增殖性腫瘤（RS <26 或 Ki-67 <30%）患者，來曲唑/阿貝西利聯(lián)合治療達(dá)到了與化療相似的療效水平（盡管絕對緩解率都較低）。這意味著對于這部分患者，可以考慮使用靶向聯(lián)合方案替代新輔助/輔助化療，從而避免化療相關(guān)的毒性。
- 3.
Ki-67的實(shí)用價值：研究中，中心復(fù)核的Ki-67（以30%為界）顯示出與RS相似的預(yù)測能力，且可能具有更佳的成本效益比，可作為便捷的篩選工具。
研究局限與展望
本研究為開放標(biāo)簽設(shè)計，且主要終點(diǎn)RCB 0-I作為內(nèi)分泌治療療效預(yù)測指標(biāo)的驗(yàn)證尚不充分。缺乏對患者初始手術(shù)意愿和放療范圍的記錄，也限制了對治療降級效果的全面解讀。未來的研究方向應(yīng)整合動態(tài)生物標(biāo)志物，如新輔助治療早期Ki-67的抑制（ΔKi-67）和利用超靈敏測序技術(shù)監(jiān)測循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）以評估分子殘留病灶（MRD）。這些動態(tài)指標(biāo)有望更精準(zhǔn)地識別內(nèi)分泌敏感患者，并實(shí)時指導(dǎo)治療方案的強(qiáng)化或降級，最終實(shí)現(xiàn)個體化治療，平衡療效與毒性。
