《Molecular Cancer Therapeutics》：Dabogratinib (TYRA-300), an FGFR3 Isoform-Selective Inhibitor: Preclinical and Initial Clinical Evidence of Antitumor Activity
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這篇綜述介紹了選擇性成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）抑制劑Dabogratinib（TYRA-300）。針對現(xiàn)有泛FGFR抑制劑的局限性——即對FGFR1/2/4抑制導致的高磷血癥等不良事件，以及對守門突變（如V555M）的耐藥性，Dabogratinib通過高選擇性靶向FGFR3，在臨床前模型中顯示了針對FGFR3激活突變、融合及守門突變的強效抑制活性，并在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者的早期臨床病例中展現(xiàn)了持久的抗腫瘤應答，為FGFR3改變的癌癥患者提供了潛在的新型精準治療選擇。
引言
成纖維細胞生長因子受體3（FGFR3）的致癌性改變廣泛存在于多種實體瘤中，在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）中尤為常見，發(fā)生率約15-20%。最常見的突變是配體結(jié)合域的S249C點突變，其次是跨膜域的Y373C突變。此外，激活性的FGFR3基因融合在膀胱癌中也有發(fā)現(xiàn)。目前，對于攜帶致癌性FGFR3改變的晚期實體瘤，尚無獲批的FGFR3選擇性靶向療法。已有的泛FGFR抑制劑（如erdafitinib、pemigatinib、infigratinib）療效有限，且會因抑制FGFR1、FGFR2、FGFR4而導致高磷血癥、腹瀉、眼部和指甲毒性等不良事件。此外，F(xiàn)GFR3守門突變（如V555M）是導致對泛FGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的重要機制。Dabogratinib（TYRA-300）是一種口服、高選擇性、研究性FGFR3抑制劑，旨在解決上述臨床未滿足需求。
材料與方法
研究使用了三種膀胱癌細胞系：攜帶FGFR3::TACC3融合的RT112/84細胞、在RT112/84基礎上通過CRISPR敲入守門突變V555M的RT112/84-V555M細胞，以及攜帶FGFR3S249C激活突變的UM-UC-14細胞。通過Western blot分析檢測dabogratinib對下游信號通路蛋白pERK1/2的影響。體內(nèi)研究采用攜帶UM-UC-14細胞的裸鼠異種移植模型，評估dabogratinib每日一次或每日兩次給藥后的腫瘤生長抑制（TGI）效果。臨床數(shù)據(jù)來源于正在進行的首次人體I/II期SURF301研究（NCT05544552）中的三個病例報告。
結(jié)果
Dabogratinib的藥效學特征
在體外，dabogratinib處理在所有三種細胞系（RT112/84、RT112/84-V555M、UM-UC-14）中均導致pERK1/2水平呈劑量依賴性降低。值得注意的是，在攜帶守門突變的細胞系中觀察到了與僅攜帶激活突變的細胞系相似的劑量反應曲線，這證實了dabogratinib能夠有效抑制FGFR3下游信號通路，且對守門突變依然有效。
Dabogratinib的體內(nèi)療效
在UM-UC-14異種移植模型中，dabogratinib顯示出劑量依賴性的體內(nèi)抗腫瘤活性。每日一次18 mg/kg的劑量實現(xiàn)了96%的腫瘤生長抑制，其效果優(yōu)于作為陽性對照的erdafitinib（12.5 mg/kg，每日兩次）。所有給藥組均未觀察到小鼠體重下降，表明其耐受性良好。
Dabogratinib單藥在FGFR3改變的mUC患者中的首次人體活性
SURF301研究中的三個早期病例展現(xiàn)了dabogratinib的初步臨床活性：
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病例1：一名84歲、攜帶FGFR3S249C突變的女性mUC患者，在多次治療后接受dabogratinib（起始90 mg，后減至60 mg，每日一次）治療。在5.1周時達到部分緩解（PR），并在15.7周時得到確認，靶病灶縮小64%。應答持續(xù)了12.6個月。
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病例2：一名64歲、攜帶FGFR3::JAKMIP1融合的男性mUC患者，接受dabogratinib 90 mg每日一次治療。在7.3周時達到PR，15.7周時確認，靶病灶總和直徑縮小49%。應答持續(xù)了7.4個月。
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病例3：一名67歲、攜帶FGFR3::TACC3融合的女性mUC患者，接受dabogratinib（起始120 mg，后因不良反應減至90 mg，每日一次）治療。在7.4周時達到PR，15.4周時確認，靶病灶總和直徑縮小49.8%。應答持續(xù)了12個月。
三名患者均未觀察到≥3級的治療相關不良事件，且疾病進展后因持續(xù)臨床獲益仍繼續(xù)接受治療。
討論
臨床前和早期臨床數(shù)據(jù)共同表明，dabogratinib作為一種新型選擇性FGFR3抑制劑，具有解決現(xiàn)有泛FGFR抑制劑兩大關鍵局限性的潛力。首先，其對FGFR3的高選擇性（對FGFR1、FGFR2、FGFR4的選擇性倍數(shù)分別為63倍、19倍、55倍）有望減少因抑制這些旁系同源物而引發(fā)的脫靶毒性。其次，其獨特的結(jié)合模式使其能夠有效抑制守門耐藥突變（如V555M），而泛FGFR抑制劑在此背景下往往失效。在UM-UC-14異種移植模型中，dabogratinib（18 mg/kg每日一次）顯示出比erdafitinib（12.5 mg/kg每日兩次）略優(yōu)的腫瘤消退效果。早期臨床病例在攜帶不同F(xiàn)GFR3改變（S249C突變、JAKMIP1融合、TACC3融合）的mUC患者中均誘導了確認且持久的PR，且耐受性良好，特別是對于FGFR3融合患者也顯示出顯著活性，這可能彌補了erdafitinib在該人群療效相對有限的不足。綜上所述，dabogratinib為FGFR3改變的癌癥患者，特別是那些對現(xiàn)有療法耐藥或無法耐受其毒性的患者，提供了一個充滿希望的新治療方向。后續(xù)的SURF301和SURF302臨床試驗將進一步評估其在mUC和非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者中的潛力。
