《Obesity Reviews》：A Systematic Review and Meta-Analysis of Semaglutide Effects on Adipose Tissue and Emerging Effects on Brain and Cognition
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這篇系統(tǒng)性綜述深入評估了GLP-1RA（胰高血糖素樣肽-1受體激動劑）類藥物司美格魯肽（Semaglutide, SEMA）在減重和控糖之外的潛在獲益。作者通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析發(fā)現(xiàn)，SEMA能有效降低內(nèi)臟脂肪組織（VAT），并展現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，或可降低阿爾茨海默病（AD）等認(rèn)知障礙的發(fā)病風(fēng)險。文章聚焦于脂肪組織（SAT/VAT）與認(rèn)知功能的連接，為探索肥胖、糖尿病與神經(jīng)退行性疾病共病機(jī)制及干預(yù)策略提供了重要證據(jù)。
背景
在2023和2024年，針對抗肥胖和抗糖尿病藥物司美格魯肽（SEMA）的研究，揭示了其超越已批準(zhǔn)適應(yīng)癥的潛在益處，特別是在預(yù)防阿爾茨海默病（AD）方面。這突顯了肥胖與AD發(fā)展之間的聯(lián)系。脂肪測量指標(biāo)，主要是內(nèi)臟脂肪組織（VAT）和皮下脂肪組織（SAT），在區(qū)分脂肪和瘦體重、代表身體脂肪成分以及按年齡和性別預(yù)測腹部脂肪分布方面，已證明優(yōu)于身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。此外，研究將中年肥胖和脂肪測量指標(biāo)（特別是VAT和VAT/SAT比率）與輕度認(rèn)知障礙（MCI）和AD的病理體征和發(fā)病率聯(lián)系起來。從機(jī)制上講，內(nèi)臟肥胖通過為葡萄糖調(diào)節(jié)激素、腸促胰島素和炎性細(xì)胞因子的過度釋放鋪平道路，驅(qū)動了肥胖、糖尿病和AD的交叉。
方法
本項系統(tǒng)綜述和薈萃分析評估了評估SEMA對SAT/VAT測量、大腦功能、通過認(rèn)知任務(wù)評估的認(rèn)知表現(xiàn)以及認(rèn)知障礙發(fā)病率的臨床研究。研究遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析首選報告項目（PRISMA）聲明。研究者檢索了多個數(shù)據(jù)庫，尋找評估SEMA治療前后這些結(jié)果的研究，最后一次更新是在2024年11月9日。他們納入了所有治療持續(xù)時間的研究，使用隨機(jī)效應(yīng)模型估計了單組和兩組設(shè)計的治療前后標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。研究的質(zhì)量基于Law等人制定的定量研究嚴(yán)格評價指南進(jìn)行評價。
結(jié)果
研究共納入23項研究：18項關(guān)于SAT/VAT結(jié)果，五項關(guān)于大腦功能和認(rèn)知障礙。薈萃分析顯示，SEMA能顯著減少VAT，但對SAT無顯著影響。具體而言：
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VAT面積：對來自10項研究的15個觀察結(jié)果進(jìn)行的薈萃分析（共558名患者）顯示，SEMA對VAT面積的總體效應(yīng)值為-0.96，表明SEMA能顯著、大幅減少VAT面積。
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VAT質(zhì)量：對4個觀察結(jié)果的薈萃分析顯示，SEMA治療后VAT質(zhì)量顯著降低（效應(yīng)值-0.91）。
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VAT體積：對3個觀察結(jié)果的薈萃分析顯示，SEMA治療后VAT體積顯著降低（效應(yīng)值-1.43）。
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SAT面積：對6個觀察結(jié)果的薈萃分析未顯示SEMA對SAT面積有顯著影響（效應(yīng)值-0.35）。
在納入的18項涉及脂肪組織的研究中，參與者平均年齡在33.9至66.3歲之間，平均BMI在24.5至40.4 kg/m2之間。SEMA主要通過皮下注射每周給藥，劑量多增至1 mg，治療持續(xù)時間中位數(shù)為24周。測量技術(shù)包括生物電阻抗分析（BIA）、計算機(jī)斷層掃描（CT）、雙能X線吸收測定法（DEXA）和磁共振成像（MRI）等。
關(guān)于大腦和認(rèn)知功能：
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大腦功能：識別出一項使用MRI檢查SEMA對大腦反應(yīng)的研究，這是一項針對患有肥胖和多囊卵巢綜合征（PCOS）女性的為期16周的隨機(jī)對照試驗，監(jiān)測了與重度抑郁障礙自殺意念和行為相關(guān)的特定感興趣區(qū)域（ROI）的靜息態(tài)功能連接（RSFC）。
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認(rèn)知功能：四項研究評估了SEMA對認(rèn)知表現(xiàn)的影響。一項大型回顧性傾向評分匹配隊列研究表明，SEMA與降低T2DM患者首次診斷認(rèn)知缺陷和癡呆的風(fēng)險相關(guān)。另一項類似設(shè)計的研究發(fā)現(xiàn)，SEMA可降低肥胖成人AD、路易體癡呆和血管性癡呆的風(fēng)險。一項對多項STEP試驗數(shù)據(jù)的事后分析顯示，SEMA降低了超重或肥胖成人認(rèn)知和注意障礙的風(fēng)險。最大規(guī)模的一項回顧性研究證實，SEMA可降低T2DM患者首次診斷AD的風(fēng)險。綜合來看，SEMA表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用，與各種治療相比，降低了AD風(fēng)險。
結(jié)論
本系統(tǒng)性評價強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)有原始研究間存在高度異質(zhì)性。在此背景下，薈萃分析結(jié)果表明，SEMA或能促進(jìn)VAT減少并支持認(rèn)知功能保留。厘清VAT減少和認(rèn)知功能保留這兩種效應(yīng)之間的先后順序，是一個有待進(jìn)一步探索的重要問題。這些發(fā)現(xiàn)為針對脂肪-認(rèn)知連接點的干預(yù)措施在治療肥胖和糖尿病以及預(yù)防MCI/AD方面的巨大前景提供了證據(jù)。
