阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種復雜的神經退行性疾病，常導致記憶力衰退、認知功能下降，嚴重影響患者的生活質量。然而，一個令人困惑的臨床現象是，不同AD患者的癥狀表現、疾病進展速度以及對治療的反應千差萬別。這種巨大的個體差異性，使得“一刀切”的診斷和治療模式面臨嚴峻挑戰，也提示AD的背后可能隱藏著不同的生物學亞型。輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment, MCI)被視為AD發病前的關鍵過渡階段，是進行早期干預、延緩疾病發展的寶貴時間窗口。但現有的臨床評估工具，往往難以精準量化每位患者大腦結構變化的獨特性，更不用說據此劃分出有明確臨床意義的亞型了。為了揭開AD與MCI異質性的面紗，實現更精準的個體化管理，研究人員開展了一項旨在描繪其神經解剖異質性圖譜的研究。

這項研究發表于《Translational Psychiatry》期刊。為了回答上述問題，研究團隊巧妙地運用了“規范模型”這一工具。他們首先整合了來自Cam-CAN和OASIS-3兩個大型隊列的1185名健康個體的T1加權磁共振成像(T1-weighted MRI)數據，構建了能夠描繪人一生中各個腦區灰質體積正常變化軌跡的“標準地圖”。隨后，他們利用阿爾茨海默病神經影像學計劃(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)數據庫中的AD和MCI患者數據，計算每名患者大腦各區域體積相對于同年齡段健康“標準”的偏離程度。接著，基于這些個體化的偏差模式，研究人員采用了無監督聚類分析這一數據驅動的方法，來探索自然存在的患者分組，而不預設任何類別。

分析顯示，不同AD和MCI患者之間，大腦結構異常的空間分布和嚴重程度存在顯著差異。這意味著每位患者的大腦萎縮模式如同“指紋”一樣獨特，證實了AD病理在神經解剖層面具有高度的異質性。

通過無監督聚類分析，在AD患者和MCI患者中，各自識別出了兩個穩定且具有代表性的腦結構亞型。這兩個亞型展現出截然不同的大腦損傷模式。

具體而言，無論是AD還是MCI，其“亞型2”都比“亞型1”表現出更顯著的負向偏差模式，即更嚴重的大腦萎縮。這種差異尤其突出地體現在對記憶至關重要的腦區，如海馬體(hippocampus)、海馬旁回(parahippocampal gyrus)和杏仁核(amygdala)。進一步的評估發現，這兩個亞型在認知表現、生物標志物（如腦脊液或影像學生物標志物）水平、疾病進展速度以及相關的基因表達模式上均存在顯著差異。這表明，基于大腦結構劃分的亞型，與患者的臨床癥狀和深層生物學機制緊密相連。

一個關鍵的發現是，MCI中識別出的亞型，其大腦偏差模式與AD中的亞型高度相似。更重要的是，那些在MCI階段就表現出更嚴重負向偏差（類似于AD亞型2）的個體，未來轉化為AD臨床診斷的風險顯著更高。這為在疾病早期（MCI階段）預測誰將更快進展為AD提供了有力的神經影像學依據。

本研究通過構建全生命周期的腦結構規范模型，并結合個體化偏差分析與無監督機器學習，成功揭示了AD和MCI背后存在的、具有不同神經解剖特征的穩定亞型。這些亞型不僅在腦萎縮模式上迥異，更對應著不同的臨床病程和分子基礎。該研究證實，基于規范模型的個體化偏差圖譜是一種強大且臨床適用的工具，能夠檢測出具有重要臨床價值的疾病亞型。這一發現打破了將AD和MCI視為均質疾病的傳統觀點，為邁向真正的精準醫學——即為不同亞型患者制定個性化的診斷、預后判斷和干預策略——奠定了堅實的神經科學基礎，對神經退行性疾病的研究和臨床管理具有重要意義。