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蛋白質-蛋白質相互作用界面處的空腔通常被認為是“不可成藥的”，因為它們淺或大的幾何形狀會阻礙小分子與其穩定結合。由中國科學院深圳先進技術研究院（SIAT）李陽教授領導的一項發表在《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）上的研究闡明了納米顆粒（NPs）識別和選擇性靶向蛋白質表面空腔的分子機制。
研究人員以SARS-CoV-2 S蛋白三聚體（S三聚體）為模型系統，比較了尺寸相近但表面化學性質不同的二氧化鈰納米顆粒（CeO? NPs）和金納米顆粒（AuNPs），以評估表面化學性質在靶向蛋白質空腔中的作用。研究發現，兩種納米顆粒均能與S三聚體相互作用并表現出抗病毒活性，但它們的優先結合位點和分子機制有所不同。
具體而言，CeO?納米顆粒結合于富含天冬氨酸（Asp）殘基的中心空腔，通過與Asp羧基的配位作用實現穩定結合，并干擾ACE2受體的識別。相反，Au納米顆粒主要通過靜電相互作用和氫鍵結合于S1/S2裂解區附近富含精氨酸（Arg）的側向空腔，從而干擾宿主蛋白酶介導的S三聚體活化。
此外，研究人員還發現，僅憑幾何可及性無法解釋納米顆粒對蛋白質空腔的靶向作用。相反，其選擇性取決于納米顆粒表面化學性質與空腔內局部氨基酸環境的匹配程度。因此，精確的空腔識別需要幾何匹配和表面化學相互作用的雙重作用。
這項研究的發現增進了人們對納米顆粒如何選擇性地與蛋白質表面空腔結合的理解，并為合理設計納米顆粒以調節蛋白質功能提供了指導。
