《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Population pharmacokinetics of pyrazinamide and ethambutol in children with tuberculosis with or without HIV
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本研究旨在描述加納結核病（TB）患兒中吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB）的群體藥代動力學（PK）特征，探討HIV合并感染對藥物清除率的影響，并模擬評估世界衛生組織（WHO）推薦劑量與優化劑量在達成成人等效暴露（Cmax/AUC0–24）目標方面的表現，為兒童抗結核藥物的精準給藥提供依據。
研究背景
結核病（TB）是全球兒童發病和死亡的主要原因之一，而合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染會顯著增加患病風險與嚴重程度。世界衛生組織（WHO）推薦的一線治療方案HRZE（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）中，吡嗪酰胺（PZA）是關鍵殺菌劑，乙胺丁醇（EMB）則主要起到保護利福平、防止異煙肼耐藥的作用。然而，既往兒童抗結核藥物的劑量（mg/kg）推薦曾與成人等同，可能導致暴露不足。雖然WHO在2010年更新了推薦劑量并提供了相應的固定劑量復方制劑（FDC），但在HIV高流行地區，藥物暴露不足的問題仍然可能存在。
研究方法
本研究在加納科門福·阿諾奇教學醫院進行，納入了85名接受至少4周一線抗結核治療的兒童（41名單純TB，44名TB/HIV合并感染）。研究收集了服藥后0小時（給藥前）、1、2、4、8和12小時的血樣，采用液相色譜串聯質譜法（LC-MS/MS）定量PZA和EMB的血藥濃度。使用非線性混合效應模型（軟件Monolix2024R1）構建群體藥代動力學模型，并通過異速生長標度優化模型擬合。研究比較了最大血藥濃度（Cmax）和24小時藥時曲線下面積（AUC0–24）與成人參考值，并通過模擬評估了不同體重區間兒童在WHO推薦劑量及優化劑量下的目標達成率。
研究結果
參與者特征：共85名兒童入組，中位年齡5歲（0.3-14.5歲），61.2%為男性。PZA和EMB的中位（范圍）劑量分別為31.6 mg/kg（21.4–49.7）和21.4 mg/kg（14.3–34.2）。
吡嗪酰胺（PZA）藥代動力學：PZA的群體藥代動力學最適合用一室模型描述。異速生長標度顯著改善了模型擬合。與單純TB患兒相比，TB/HIV合并感染患兒的PZA清除率快約18.5%。模擬結果顯示，使用WHO推薦劑量時，各體重區間患兒達到成人Cmax目標（>35 mg/L）和AUC0–24目標（>363 mg*h/L）的比例較低，尤其在最低體重區間（4-<8 kg）表現最差，目標達成率最低。
為達到成人等效暴露，優化的PZA劑量需高于當前推薦劑量。例如，對于4-<8 kg體重區間的兒童，無論是否合并HIV，優化劑量均需從150 mg加倍至300 mg。平均而言，TB組的優化劑量約為39 mg/kg，而TB/HIV組約為42 mg/kg，均高于WHO平均推薦劑量35 mg/kg。即便如此，優化劑量下的目標達成率（Cmax目標達成率在TB組為63-88%，TB/HIV組為76-91%；AUC0–24目標達成率在TB組為46-68%，TB/HIV組為47-65%）仍低于通常期望的90%，這反映了劑量優化過程中施加了謹慎的安全性約束。
乙胺丁醇（EMB）藥代動力學：EMB的群體藥代動力學最適合用二室模型描述。同樣，異速生長標度改善了模型擬合，且HIV狀態被確定為影響清除率的重要協變量，TB/HIV患兒的EMB清除率比單純TB患兒快25%。
使用WHO推薦劑量時，各體重區間患兒達到成人Cmax目標（>2 mg/L）和AUC0–24目標（>16 mg*h/L）的比例同樣不理想，尤其在低體重區間。為實現成人等效暴露，所需的優化劑量遠高于當前推薦劑量。例如，在4-<8 kg體重區間，TB患兒的優化劑量需從100 mg增至250-300 mg，TB/HIV患兒甚至需增至300-400 mg。平均而言，TB組的優化劑量約為33-34 mg/kg，TB/HIV組約為34-50 mg/kg，顯著高于WHO平均推薦劑量20 mg/kg。
討論
本研究成功建立了描述加納兒童PZA和EMB群體藥代動力學的模型。體重是解釋個體間變異的關鍵因素，而HIV狀態會顯著加快兩種藥物的清除率。研究結果表明，為實現與成人等效的藥物暴露，當前兒童抗結核治療的PZA和EMB劑量，尤其是對低體重兒童和HIV合并感染患兒而言，可能不足，需要更高劑量的優化方案。
然而，提高劑量也引發了對于藥物相關毒性風險的擔憂，例如PZA的濃度依賴性肝毒性和EMB的視神經毒性，后者在幼兒中監測尤為困難。此外，劑量增加還需考慮現有固定劑量復方制劑（FDC）的可行性，因為增加一種藥物的劑量可能導致其他組合藥物（利福平、異煙肼）的暴露隨之改變。
本研究存在一定局限性，如為單中心研究，可能限制其外推性；未能分析藥物暴露與治療結局的關聯；PZA和EMB的療效目標與安全性閾值本身也尚未完全明確，當前使用的成人目標值是基于歷史數據的保守估計。
結論
PZA在兒童中的藥代動力學最適合用一室模型描述，而EMB適合用二室模型。體重和HIV狀態是影響兩種藥物清除率的關鍵因素。為達成成人等效的藥物暴露，需要對當前推薦劑量進行優化，尤其是針對最低體重區間和合并HIV感染的兒童，所需劑量更高。這一發現凸顯了在追求更佳療效與評估藥物毒性風險之間進行權衡的必要性，未來需要進一步的研究來評估優化劑量的安全性與有效性。
