抗菌藥物耐藥性是一個全球性日益嚴峻的問題，其中碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌（CRAB）已被美國疾病控制與預防中心和世界衛生組織列為緊迫或嚴重的威脅。鮑曼不動桿菌是全球院內感染，尤其是重癥監護病房內爆發的重要病原體，最常見的感染部位是呼吸道，如醫院獲得性細菌性肺炎。目前，相當大比例的鮑曼不動桿菌分離株對碳青霉烯類耐藥，在某些地區耐藥率超過90%，其引起的院內肺炎和血流感染的死亡率可能接近60%。廣泛耐藥或泛耐藥鮑曼不動桿菌菌株的出現更令人擔憂，因其與高死亡率和治療失敗相關。目前，鮑曼不動桿菌感染被認為是最難控制和治療的醫療相關感染之一，對于廣泛耐藥菌株感染的最佳治療方案尚未確立。

利福霉素類藥物的抗菌活性基于其穿透細菌細胞壁并抑制DNA依賴性RNA聚合酶的能力，從而抑制RNA轉錄和隨后的細菌蛋白合成。利福布汀是一種從利福霉素-S衍生而來的螺-哌啶基-利福霉素，屬于安莎霉素類。為了發揮抗菌活性，利福布汀必須穿透細菌細胞膜以結合其靶酶。在鐵耗盡的生長培養基中，利福布汀對鮑曼不動桿菌的體外活性增加了200倍。然而，口服給藥后利福布汀的低峰血漿濃度和高度變化的生物利用度限制了其治療嚴重感染的效用。

BV100（利福布汀注射劑）正在被開發，旨在實現有臨床意義的藥物暴露并防止快速耐藥性產生。這種新制劑使用二甲基異山梨酯來顯著提高靜脈給藥后利福布汀的系統暴露量。體外研究表明，利福布汀對鮑曼不動桿菌（包括碳青霉烯類耐藥、廣泛耐藥和泛耐藥菌株）具有強效殺菌活性，其最低抑菌濃度（MIC₉₀）為1 mg/L。該活性在鮑曼不動桿菌感染的動物模型（包括肺部和血流感染）中得到證實。體內研究還顯示，BV100與多粘菌素對鮑曼不動桿菌具有協同作用。在鮑曼不動桿菌中性粒細胞減少小鼠肺部感染模型中，與BV100療效最相關的藥效學指標是游離藥物濃度-時間曲線下面積與MIC的比值（fAUC/MIC），而對最大游離藥物濃度與MIC比值（fC_max/MIC）的依賴性較低。BV100正在被開發用于治療由CRAB引起的嚴重或危及生命的感染，適用于治療選擇有限的患者，包括呼吸機相關細菌性肺炎、醫院獲得性細菌性肺炎和血流感染。

所有研究均根據《赫爾辛基宣言》、歐盟指令、當地指南和《藥物臨床試驗質量管理規范》的原則進行。

單次遞增劑量研究：這是一項I期、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在健康男性受試者中研究單次遞增劑量靜脈注射BV100的安全性、耐受性和藥代動力學。劑量組包括0.5、1.5、3.0、6.0或9 mg/kg，靜脈輸注60分鐘。額外的劑量組包括9 mg/kg輸注120分鐘和450 mg（兩次給藥，間隔12小時）輸注120分鐘。每個劑量組首先給藥兩名哨兵受試者，隨后由研究者和申辦方在給藥后48小時內進行盲態安全性數據審查，然后才給剩余受試者給藥。在每個劑量組完成后，安全監測委員會將審查和分析至少六名受試者的可用安全性和初步藥代動力學數據，以決定是否繼續下一個隊列。

多次遞增劑量研究：這是一項I期、雙盲、隨機、安慰劑對照、多次遞增劑量研究，旨在健康男性受試者中研究多次靜脈注射BV100的安全性、耐受性和藥代動力學。受試者被隨機分配接受安慰劑、BV100 300 mg q24h或BV100 300 mg q12h，通過120分鐘輸注給藥，持續7天。在每個劑量組完成后，安全監測委員會將審查和分析當前劑量組至少六名受試者的可用安全性和耐受性數據，以及當前劑量組至少四名接受BV100的受試者的初步藥代動力學數據，以決定是否進行下一組。

兩項研究均招募18-55歲、體重至少50公斤、身體質量指數為19-30 kg/m²的健康男性受試者。

單次遞增劑量研究：安全性評估包括治療出現的不良事件、生命體征、臨床實驗室檢查、體格和神經系統檢查、局部耐受性、血清學、12導聯心電圖和遙測。采集全血樣本以測定血漿中利福布汀及其主要代謝物25-O-去乙酰利福布汀的濃度。藥代動力學參數包括AUC_0-12、AUC_0-24、AUC_0-96、AUC_0-tlast、AUC_0-inf、C_max、T_max、t_1/2、CL、V_z、V_ss和MRT。

多次遞增劑量研究：安全性評估包括體格和神經系統檢查、生命體征、12導聯心電圖、使用視覺檢查靜脈炎評分評估局部耐受性、血清學、臨床實驗室檢查和治療出現的不良事件。在給藥前及給藥后多個時間點采集血樣和尿樣以進行藥代動力學分析。

采用經驗證的液相色譜-串聯質譜法測定血漿和尿液中利福布汀和25-O-去乙酰利福布汀的濃度。

使用SAS 9.4版進行描述性和推斷性分析。使用Phoenix WinNonlin 7.0或更高版本進行非房室藥代動力學分析。

單次遞增劑量研究：計算藥代動力學參數的幾何平均值、幾何標準差和幾何變異系數。使用冪模型探索AUC_0-24、AUC_0-tlast和AUC_0-inf的劑量比例性。如果對數轉換劑量斜率值的雙側90%置信區間在臨界區域0.5-2內，則判定為線性劑量比例性。

多次遞增劑量研究：計算藥代動力學參數的幾何平均值、幾何標準差和幾何變異系數。使用冪模型探索第7天利福布汀的AUC_0-24、AUC_0-inf和C_max的劑量比例性。如果對數轉換劑量斜率值的雙側90%置信區間在特定計算的臨界區域內，則探索性判定為線性劑量比例性。

共有53名受試者被隨機分組并納入安全性分析。所有受試者均為男性、白人，一名受試者為西班牙裔或拉丁裔。平均年齡為37.0歲，平均體重為78.8公斤，平均身體質量指數為25.2 kg/m²。

單次給藥BV100后，利福布汀的平均血漿藥代動力學參數總體上呈劑量比例性。60分鐘輸注時，約在1小時（輸注結束）達到利福布汀峰濃度。120分鐘輸注時，9.0 mg/kg劑量組在1.75小時達峰，450 mg q12h劑量組在1.5小時達峰。半衰期范圍從0.5 mg/kg組的7.9小時到6.0 mg/kg組的54.1小時。9.0 mg/kg劑量組，60分鐘輸注的半衰期明顯低于120分鐘輸注。對于AUC_0-24和AUC_0-inf，回歸線斜率的點估計值分別為0.927和1.073，其90%置信區間均在預定義的臨界區域[0.76；1.24]內。因此，在0.5–9.0 mg/kg劑量范圍內（60分鐘輸注）假設存在劑量比例性。對于AUC_0-tlast，回歸線斜率的點估計值為1.448，其90%置信區間超出了預定義的臨界區域，表明在0.5–9.0 mg/kg劑量范圍內的增加超過劑量比例性。利福布汀的平均累積尿排泄量通常隨劑量（從3.0至9.0 mg/kg）增加而增加。相比之下，腎臟清除率隨劑量增加而降低。對于25-O-去乙酰利福布汀，其暴露量通常隨劑量增加而增加，約占母體利福布汀濃度的5%。

共有16名患者被隨機分組并給藥，14名完成研究。平均年齡為36.5歲，平均體重為78.6公斤，平均身體質量指數為24.1 kg/m²。

在第1天和第7天，利福布汀峰濃度均在開始輸注后2小時達到。第1天，300 mg q24h和300 mg q12h組的最大幾何平均濃度分別為721.6 ng/mL和894.2 ng/mL。第7天，300 mg q12h組的平均給藥前利福布汀血漿濃度約為300 mg q24h組的三倍。第7天，300 mg q12h組利福布汀的幾何平均AUC_0-24是300 mg q24h組的1.5倍，幾何平均AUC_0-tlast是1.7倍，幾何平均AUC_0-inf是2.0倍。對于300 mg q24h，算術平均谷濃度顯示出輕微而穩定的增加，從96小時后趨于穩定。相比之下，300 mg q12h的算術平均谷濃度在60小時前增加，之后保持相似水平。

第7天收集尿液樣本用于利福布汀藥代動力學評估。幾何平均24小時內利福布汀累積尿排泄量，300 mg q24h組為19.6 mg，300 mg q12h組為28.4 mg。幾何平均24小時內利福布汀腎臟清除率，300 mg q24h組為3,641 mL/h，300 mg q12h組為3,582 mL/h。

第1天，25-O-去乙酰利福布汀的幾何平均AUC_0-12在兩組間相似，而其幾何平均C_max在300 mg q12h組比300 mg q24h組高約1.2倍。第7天，300 mg q12h組的暴露量繼續高于300 mg q24h組。比較第1天和第7天，代謝物的積累很少。25-O-去乙酰利福布汀的暴露量約占血漿中利福布汀的1.4%。

單次遞增劑量研究：總體而言，23名受試者報告了53例治療出現的不良事件。隨著劑量增加，觀察到治療出現的不良事件數量和藥物相關治療出現的不良事件頻率有增加趨勢。未發生嚴重不良事件，無受試者退出試驗。大多數治療出現的不良事件與較高劑量下的局部耐受性降低有關。大多數治療出現的不良事件為輕度或中度強度。發生一例嚴重的“整個手臂輸注部位疼痛”不良事件，被認為是藥物相關的，導致研究藥物停用。

多次遞增劑量研究：11名受試者報告了84例BV100相關治療出現的不良事件。大多數治療出現的不良事件被認為是藥物相關的；藥物相關治療出現的不良事件數量在300 mg q12h組顯著高于300 mg q24h組。最常見的藥物相關治療出現的不良事件與輸注部位相關。未報告嚴重治療出現的不良事件，無受試者退出試驗。兩名300 mg q12h組的受試者因治療出現的不良事件（發熱伴隨臨床顯著的血液學實驗室參數變化）而中止治療。

這些在健康男性志愿者中進行的單次和多次遞增劑量研究結果表明，靜脈輸注BV100后利福布汀的藥代動力學特征在高達9 mg/kg的劑量范圍內總體上呈劑量比例性。與q24h給藥相比，q12h給藥能使利福布汀暴露量增加約1.5倍至2倍，并且基于谷濃度水平，隨時間略有積累。值得注意的是，考慮到口服利福布汀已知的藥代動力學特征，7天的給藥時間可能不足以達到真正的穩態。此外，將靜脈輸注時間從60分鐘延長至120分鐘可增加利福布汀暴露量并改善耐受性。主要代謝物25-O-去乙酰利福布汀約占母體化合物的5%，其體外活性與利福布汀相當，可能貢獻總抗菌活性。

輸注部位不良事件最常與BV100的靜脈給藥相關。雖然用于溶解利福布汀的輔料不太可能是導致局部耐受性不良事件的原因，但不能完全排除。未發生嚴重不良事件，無受試者退出試驗。BV100耐受性良好，全身性治療出現的不良事件與口服利福布汀已知的安全性特征一致。在單次遞增劑量研究的最高劑量和多次遞增劑量研究的q12h給藥中，局部耐受性差的跡象增加。在臨床實踐中推薦使用經外周靜脈置入中心靜脈導管或中心靜脈導管可能緩解此問題。

除了兩名因不良事件（包括多次遞增劑量研究中異常的血液學參數）而中止治療的受試者外，絕大多數實驗室參數均在正常范圍內，沒有臨床相關的時間或劑量相關變化，活性治療和安慰劑之間也沒有顯著差異。心電圖、體格檢查和生命體征未發現安全問題。

在碳青霉烯類耐藥生物中，碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌是一個全球性威脅，顯著增加發病率和死亡率，并給治療帶來重大挑戰。碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌被列為抗生素耐藥細菌優先列表中的關鍵病原體，凸顯了開發新型抗生素的迫切需求。碳青霉烯類耐藥在由鮑曼不動桿菌引起的院內感染中發生率很高，治療選擇有限，目前沒有單藥或聯合抗生素方案顯示出明顯優勢。目前，由于來自對照臨床試驗的數據有限，尚未就同時考慮安全性和有效性的治療策略達成共識。

因此，BV100可能為治療鮑曼不動桿菌引起的嚴重感染，特別是治療選擇有限的碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌感染提供一種新方法。基于這些I期研究的結果、體外微生物學數據、小鼠肺部感染模型的體內療效研究，以及廣泛的藥代動力學/藥效學建模和對碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌的目標達成概率分析，選擇了200或300 mg q12h、通過2小時靜脈輸注給藥的方案，用于BV100聯合多粘菌素B治療由碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌引起的呼吸機相關細菌性肺炎患者的II期試驗。