肝細胞癌（HCC）占所有肝癌的90%，其全球健康負擔日益加重，發病率持續上升1, 2。由于發病隱匿且風險因素普遍，HCC通常在晚期才被診斷出來，此時已無法進行手術3, 4。隨著腫瘤的生長和侵襲，它們與正常組織中的多種細胞類型發生復雜相互作用5。遺憾的是，我們對這些細胞間相互作用如何促進HCC侵襲和進展的理解仍然有限。鑒于此，迫切需要深入研究HCC侵襲和進展的機制，以發現新的、可靠的治療靶點。

腫瘤進展被認為是由腫瘤細胞與正常-腫瘤界面間基質中的多種細胞類型相互作用所導致的復雜過程6, 7。盡管基質本身具有抑制腫瘤的特性，但癌細胞可以重塑相鄰基質，創造出有利于腫瘤生長的微環境8, 9。研究表明，HCC腫瘤可以在10毫米半徑范圍內直接影響肝實質10。Gerber及其同事11在轉移性肝病變的腫瘤周圍區域發現了一個獨特的組織病理學三聯征，包括三個特征性表現：反應性膽管增生、門靜脈內中性粒細胞浸潤以及局部竇狀血管擴張。反應性導管細胞是導管反應（DR）的主要上皮成分，它們具有膽管/肝祖細胞的二重潛能，并在實質-間質界面形成結構不規則的結構12。這些病理激活的增殖細胞在肝損傷后出現，表現出類似膽管細胞的表型特征，同時保持分泌多種細胞因子和趨化因子的能力，從而調節微環境13。然而，HCC中腫瘤-正常界面處腫瘤周圍DR的存在及其具體機制仍不清楚。

本研究通過整合組織病理學、單核轉錄組學、染色質可及性和空間轉錄組學數據，對HCC腫瘤周圍的導管反應生態系統進行了全面的多組學分析。我們在腫瘤-正常界面識別出三種分子上不同的膽管細胞亞群：類干細胞型、類肝細胞型和小導管型膽管細胞，其中小導管亞群通過mCAF信號通路表現出活躍的間質相互作用。腫瘤-正常界面表現出特征性的代謝紊亂，包括肝細胞膽汁淤積和區域性代謝紊亂，膽酸（CA）成為微環境重塑的核心介質。從機制上講，CA通過激活NR1H4受體上調CD8+ T細胞中的PD1表達，從而形成免疫抑制性微環境；這一途徑可以通過NR1H4抑制劑進行干預，以提高抗PD1免疫療法的效果。這些發現共同證實了DR既是與肝硬化進展密切相關的臨床預后指標，也是HCC治療中新組合療法的有希望的目標。

本項目得到了國家自然科學基金（82203643）的支持。