術后腹腔粘連（PAA）仍然是一個主要的臨床挑戰，影響了大約90%的腹部手術患者，并常導致嚴重的并發癥，如慢性疼痛、不孕癥和危及生命的腸梗阻（Sarah E. Herrick & Wilm, 2021; Sirovy, Odlozilova, Kotek, Zajak, & Paral, 2024）。粘連松解已成為釋放粘連的不可或缺的手段，但其有效性受到出血風險和高復發率的限制（ten Broek et al., 2013）。因此，尋找有效的PAA預防措施已成為主流研究焦點，目前的策略主要集中在使用藥物和物理屏障材料（Sirovy et al., 2024）。然而，藥物治療由于靶向性差、清除速度快和全身毒性等問題而面臨轉化障礙，目前尚無藥物獲得臨床應用批準。相比之下，能夠物理隔離傷口組織的屏障材料已成為主要方法（Wang et al., 2023）。在各種市售的物理屏障中，基于水凝膠的屏障越來越具有吸引力，因為它們比液體屏障（例如Adept?）在復雜傷口表面的覆蓋效果更好，比固體薄膜（例如Seprafilm?和Interceed?）更具適應性，并且更適合微創手術（Tang, Xiang, Bernards, & Chen, 2020）。盡管在一定程度上減少了粘連的嚴重程度，但現有的商業水凝膠仍存在一些關鍵限制，包括快速降解、較差的組織粘附性、機械性能不佳以及缺乏能夠調節PAA分子病理學的生物活性成分，從而導致不滿意的抗粘連臨床效果。這些缺點凸顯了迫切需要開發出性能更好的屏障系統，能夠精確干預PAA的病理機制。
眾所周知，PAA的發病機制涉及一系列復雜的病理過程。最初，手術創傷會破壞腹膜間皮細胞（PMC）的完整性，引發凝血和炎癥反應。招募的炎癥細胞釋放大量的炎癥因子（例如TNF-α、IL-6、IL-1β、NO）和促纖維化介質（例如TGF-β1），同時由于組織缺氧產生過量的活性氧/氮氧化物（ROS/RNS）（Hu et al., 2021）。這一級聯反應導致持續的炎癥和氧化應激，破壞纖溶平衡并促進纖維蛋白沉積。隨后，PMCs通過間皮細胞向間充質細胞轉化（MMT）發生表型轉變，其特征是上皮標志物（例如E-鈣粘蛋白）的丟失和間充質標志物（例如α-SMA、Col-1）的獲得（Fischer et al., 2020; Hu et al., 2021; Ya?ez-Moacute, 2005; Yang, Chen, & Lin, 2003）。這些重新編程的細胞在產生和沉積過多的細胞外基質（ECM）成分方面非常活躍，最終導致粘連形成。因此，炎癥反應/氧化應激和PMCs的MMT是PAA形成不同階段的關鍵病理事件。鑒于這些發現，最近在生物活性屏障方面的進展集中在加入ROS清除成分（例如納米酶、TEMPO、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸、兒茶酚等）或抗炎分子（例如EGCG、單寧酸、槲皮素、非甾體抗炎藥等）（B. Liu et al., 2023; J. Liu et al., 2024a, Liu et al., 2024b; Luo et al., 2025; Lv et al., 2024; Nakagawa, Matsumoto, Matsumoto, Miwa, & Nagasaki, 2015; Q. Wang, He, Zhao, & Zhao, 2023; Zeng et al., 2022），旨在通過對抗炎癥/氧化應激來增強抗粘連效果。很少有研究嘗試使用屏障材料本身或將生物活性分子封裝在其中以抑制MMT過程，從而減少粘連形成（Ban, Ao, He, Zhao, & Li, 2024; Feng, Chen, Vaziri, Guo, & Zhao, 2020; Gao et al., 2022; Liao et al., 2024; Luo, Sun, Li, Liu, & Ding, 2025）。然而，僅用單一治療機制（如抗炎、抗氧化或MMT抑制）很難逆轉復雜的粘連形成病理級聯。我們假設，能夠同時緩解腹膜炎癥微環境和抑制PMCs的MMT的創新水凝膠有望從根本上預防PAA的進展，因為它作用于整個粘連形成過程的關鍵事件。值得注意的是，設計出能夠在空間和時間上智能地針對粘連形成級聯不同關鍵階段的水凝膠，同時具備滿意的物理屏障性能，仍然是一個巨大的挑戰。
動態硼酸酯鍵在ROS響應系統中被廣泛使用，因為它們具有可逆性和氧化敏感性，其中硼酸酯-碳鍵可以通過H?O?介導的斷裂來實現可控的水凝膠降解和治療性釋放（B. Liu et al., 2023; Qi et al., 2024; Ren et al., 2025; Zhao et al., 2020）。Schiff堿化學結合ROS響應功能提供了一種構建動態水凝膠網絡的有效策略（Yi et al., 2025）。此外，將生物相容性納米顆粒摻入聚合物基質中的納米復合水凝膠表現出改善的機械性能、生物活性和藥物釋放能力（Kargozar, Gorgani, Nazarnezhad, & Wang, 2024）。當進一步賦予ROS響應的藥物釋放功能時，它們成為預防PAA的特別有前景的候選材料。
在這項工作中，受到術后病理微環境中ROS水平升高的啟發，我們設計了一種對ROS響應的納米復合水凝膠（P/H/PBLA@PFD，圖1A），用于在ROS觸發下依次釋放抗氧化劑/抗炎藥物和MMT抑制劑，以有效預防PAA。二氫硫辛酸（DHLA）是天然抗氧化劑硫辛酸（α-LA）的還原形式，兩者都具有強抗氧化/抗炎作用，并且可以相互轉化（Bellini, Mancin, Papini, & Tavano, 2024; Tibullo et al., 2017）。最近的研究報道，在生理條件下，2-甲酰苯硼酸（2-FPBA）和肼之間通過點擊反應可以快速形成雜環二氮雜硼（DAB），同時保持硼中心對ROS的敏感性（Antonio et al., 2021; Bandyopadhyay, Cambray, & Gao, 2017; Cambray, Bandyopadhyay, & Gao, 2017; Chatterjee, Anslyn, & Bandyopadhyay, 2021; Chowdhury et al., 2023）。受這些發現的啟發，我們設計了一種含有2-FPBA的ROS響應DHLA前體PBLA，作為ROS觸發劑和清除劑以及小分子交聯劑。接下來，合成了醛基化Pluronic F127（PF127）和己二酰二肼修飾的透明質酸（HA-ADH）作為生物相容性水凝膠骨架材料，并將FDA批準的抗纖維化藥物吡非尼酮（PFD）加載到PF127膠束中，形成PF127@PFD。最后，通過PF127@PFD和HA-ADH之間的Schiff堿交聯反應制備了P/H/PBLA@PFD納米復合水凝膠，PBLA與HA-ADH的肼基團通過點擊化學反應自發形成DAB結構，賦予水凝膠ROS響應性。流變分析顯示其具有類似組織的粘彈性，并具有即時自愈性能，滿足可植入生物材料的基本機械要求。應用后（圖1B），P/H/PBLA@PFD水凝膠粘附在組織上，在粘連形成的關鍵時期形成了一個持久的物理屏障，有效隔離了受損的腹膜組織。在ROS水平升高的傷口微環境中，嵌入的DAB結構可以響應病理ROS釋放DHLA，實現ROS的級聯消除，從而減輕過度的炎癥反應和氧化應激。同時，隨著DAB結構的破壞，水凝膠的孔徑增大，實現ROS觸發下的PFD順序釋放，抑制TGF-β1介導的PMCs的MMT過程，從而抑制肌成纖維細胞的分化和增殖。在大鼠盲腸粘連模型中，P/H/PBLA@PFD水凝膠將粘連發生率降低了67%，并通過協調調節氧化應激/炎癥反應和抑制MMT促進了間皮細胞的再生。通過調節粘連形成級聯的關鍵階段，P/H/PBLA@PFD水凝膠恢復了纖溶平衡，減輕了纖維化進程，提供了一種全面的PAA預防治療策略。
