《PLOS Pathogens》：Adult dengue vaccination in a low transmission setting: A modelling study in Singapore
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這篇研究性論文（非綜述）通過建立年齡分層、多血清型的登革熱傳播模型，評估了在新加坡這一低傳播地區(qū)引入Qdenga（TAK-003）疫苗的公共衛(wèi)生影響。研究挑戰(zhàn)了世界衛(wèi)生組織戰(zhàn)略咨詢專家組（WHO-SAGE）針對高傳播區(qū)推薦的6-16歲兒童接種策略，結(jié)合當?shù)匮尻栃月屎土餍胁W數(shù)據(jù)，模擬發(fā)現(xiàn)針對17-30歲成人接種可最大程度減少病例，而針對51-70歲人群接種則可最大化降低住院率。模型預測，在80%疫苗覆蓋率下，10年疫苗接種規(guī)劃可平均避免高達12%的病例和15%的住院。文章強調(diào)了在低傳播、成人疾病負擔顯著的新加坡，需依據(jù)本地流行病學特點量身定制疫苗接種策略，為政策制定者提供了關(guān)鍵證據(jù)。
引言
登革熱是由登革病毒（DENV）引起的蚊媒病毒性感染，已成為全球性的重大健康負擔，每年估計有超過6000萬有癥狀感染。其流行病學復雜，由四種病毒血清型（DENV-1至DENV-4）驅(qū)動。在新加坡，盡管有成功的綜合病媒控制和強大的疾病監(jiān)測計劃，其傳播強度相對較低，但近幾十年來仍經(jīng)歷了頻繁且規(guī)模更大的疫情爆發(fā)，帶來了沉重的公共衛(wèi)生和經(jīng)濟負擔。在此背景下，疫苗接種成為提升群體免疫力、補充現(xiàn)有控制措施（包括沃爾巴克氏體技術(shù)）的有前景的工具。
目前有兩種商業(yè)可用的登革熱疫苗：CYD-TDV（Dengvaxia）和TAK-003（Qdenga）。前者因安全和效力僅限于有既往登革熱暴露史的個體，在新加坡接種率低。Qdenga由武田公司開發(fā)，已被WHO-SAGE推薦用于高傳播地區(qū)的6-16歲個體，無需接種前篩查。然而，其效力因接種者的基線血清狀態(tài)和感染血清型而異，尤其對DENV-3和DENV-4的保護存在不確定性。
新加坡作為一個低傳播地區(qū)，其登革熱的年齡分布模式與高傳播區(qū)不同，年輕成人發(fā)病率更高，住院則集中在年長者。這些因素，加上疫苗效力的復雜性，使得直接將全球建議應(yīng)用于新加坡具有挑戰(zhàn)性。因此，引入登革熱疫苗接種的群體水平影響仍不確定，迫切需要基于具體情境的評估。
方法
本研究開發(fā)了一個確定性的、四血清型、年齡分層的倉室傳播模型，明確包含了人類和成年蚊子種群。
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人類傳播動態(tài)：假設(shè)人類出生時易感，可感染四種血清型中的一種。從初次感染恢復后，獲得對同源感染的永久保護和對異源感染的暫時交叉保護。交叉保護期結(jié)束后，個體變得易感于除初次感染血清型外的所有血清型的二次感染。研究假設(shè)個體在二次感染后獲得對登革熱的完全保護。為了考慮抗體依賴性增強（ADE），模型設(shè)定二次感染比初次感染更可能導致有癥狀病例和住院。
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病媒與參數(shù)化：模型明確模擬了蚊子-人-蚊子的傳播周期。鑒于新加坡的埃及伊蚊房屋指數(shù)自20世紀90年代以來一直穩(wěn)定在較低水平（約1%），研究假設(shè)蚊子種群數(shù)量恒定，且未納入季節(jié)性強迫。模型參數(shù)化基于新加坡公民和永久居民的年齡特異性血清陽性率數(shù)據(jù)和常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)。
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疫苗實施與效力：疫苗接種計劃針對特定年齡組，設(shè)定疫苗覆蓋率。疫苗接種者的疾病進展與未接種者相似，但根據(jù)Qdenga的疫苗效力（VE）數(shù)據(jù)調(diào)整了有癥狀疾病和住院的發(fā)生率。疫苗效力根據(jù)感染血清型和基線血清狀態(tài)分層設(shè)定。
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情景與評估：研究考慮了基于疫苗推廣期間優(yōu)勢登革熱血清型的四種不同情景，并評估了針對七個不同目標年齡組（包括WHO-SAGE推薦的6-16歲組）在低（20%）、中（50%）、高（80%）三種覆蓋率水平下的影響。疫苗影響量化為10年疫苗接種規(guī)劃期間，整個群體中年度登革熱病例和住院減少的百分比。
結(jié)果
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群體水平影響：在DENV-1至DENV-4優(yōu)勢情景下，80%覆蓋率的常規(guī)Qdenga規(guī)劃可分別避免高達9%、12%、7%和5%的報告病例。同時，所有優(yōu)勢血清型情景下，住院可減少高達15%。疫苗對病例和住院的影響與覆蓋率成線性比例。
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目標年齡組的關(guān)鍵作用：疫苗接種的目標年齡組是決定群體水平影響的關(guān)鍵。在DENV-1和DENV-2優(yōu)勢情景下，針對17-30歲人群接種可能產(chǎn)生最大的病例減少影響。而在DENV-3和DENV-4優(yōu)勢情景下，針對年長年齡組接種的平均影響估計更高。對于住院減少，在所有四種情景下，針對年長年齡組（即51-60歲和61-70歲）接種均可最大程度避免登革熱住院。相比之下，遵循WHO-SAGE建議的6-16歲兒童接種策略，在80%覆蓋率下，在所有四種血清型優(yōu)勢情景中僅能避免高達6%的報告病例和5%的住院。
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基于基線血清狀態(tài)的影響：在DENV-1和DENV-2優(yōu)勢情景下，血清陰性和血清陽性群體在病例和住院減少方面均經(jīng)歷積極影響。在DENV-3和DENV-4優(yōu)勢情景下，血清陽性個體的疫苗接種影響始終是積極的。然而，在血清陰性個體中，平均影響可能相對較低（如DENV-3情景下的病例）甚至為負（如DENV-4情景下的病例以及DENV-3和4情景下的住院），且不確定性更大。
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接種前篩查的影響：與不篩查相比，采用接種前篩查策略的常規(guī)疫苗接種規(guī)劃降低了所有血清型優(yōu)勢情景下的總體群體影響。然而，研究發(fā)現(xiàn)，在DENV-1和2優(yōu)勢情景下，篩查并未改善已接種個體內(nèi)部的影響，但在DENV-3和4優(yōu)勢情景下，篩查確實提供了額外益處。
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假設(shè)疫苗具有抗感染效力的影響：在假設(shè)Qdenga能提供類似于Dengvaxia的對任何血清型感染的保護效力情景下，對病例和住院的平均影響始終高于無此效力的基線情景。在此情景下，疫苗接種可避免高達47%的病例和52%的住院。
討論
本建模分析表明，在新加坡，針對成年人進行常規(guī)登革熱疫苗接種可能產(chǎn)生更大的公共衛(wèi)生影響，這與當前登革熱病例和住院的年齡分布一致。
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本地化策略的必要性：結(jié)果強調(diào)了使疫苗接種策略適應(yīng)當?shù)亓餍胁W條件的重要性。在新加坡，針對WHO-SAGE推薦的6-16歲年齡組的常規(guī)疫苗接種影響有限，而關(guān)注年長年齡組的策略則與當前的疾病負擔更加吻合。
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血清狀態(tài)與風險收益：基于基線血清狀態(tài)的影響分析強化了疫苗接種在血清陽性個體中的潛在益處，他們在所有血清型優(yōu)勢情景下均持續(xù)顯示出病例和住院的減少。然而，在DENV-3和DENV-4優(yōu)勢情景下，血清陰性個體的風險收益平衡不太有利。
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篩查策略的考量：模型預測，實施篩查策略可能會減少對病例和住院的群體影響，這可能是由于新加坡血清陽性個體比例相對較低，意味著在“篩查后接種”方法下符合接種資格的人更少。
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模型的優(yōu)勢與局限：本研究使用了綜合考慮年齡結(jié)構(gòu)、血清型特異性傳播和基線血清狀態(tài)的建模框架。然而，也存在局限性，例如假設(shè)疫苗效力隨時間保持不變，未評估不同疫苗接種策略的成本效益，也未將沃爾巴克氏體蚊子釋放計劃的未來影響納入考量，且研究僅考慮了新加坡居民人口，未包含外籍勞工群體。
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結(jié)論與展望：總之，在新加坡，針對成年年齡組進行Qdenga常規(guī)登革熱疫苗接種可能產(chǎn)生更大的公共衛(wèi)生影響。本研究凸顯了在設(shè)計有效的登革熱疫苗接種策略時，需仔細評估血清型分布、基線血清狀態(tài)、年齡特異性目標設(shè)定以及疫苗復雜效力特征的作用，并為政策制定者提供了關(guān)鍵見解。未來工作將擴展至成本效益分析和包含外籍勞工群體的評估。
