在3個月時，通過MRI測得的腫瘤總體積和生長率在預測接受tebentafusp治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的生存期方面，優于基線影像學檢查和循環腫瘤DNA檢測結果
《Diagnostic and Interventional Imaging》：Total tumor volume and growth rate at 3 months on MRI outperform baseline imaging and circulating tumor DNA for predicting survival of patients with metastatic uveal melanoma receiving tebentafusp
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動態肝MRI生物標志物在貝替納夫泊治療中眼葡萄膜轉移癌（mUM）中的生存預測價值優于基線影像、循環腫瘤DNA（ctDNA）和RECIST反應。通過分析88例患者的基線和3個月MRI數據，發現總腫瘤體積（TTVm3）和生長速率（TGRm3）與總生存期（OS）顯著相關（HR=1.25/1.18，P<0.001），并構建了具有良好區分度的MRI風險評分（C-index=0.79）。
圖爾西·拉姆托胡爾（Toulsie Ramtohul）|澤維爾-路易·賈薩萬特（Xavier-Louis Jasawant）|何塞·路易斯·桑多瓦爾（José Luis Sandoval）|莉亞·梅利-賈凱蒂（Léah Mailly-Giacchetti）|加埃爾·皮埃龍（Ga?lle Pierron）|娜塔莉·卡蘇（Nathalie Cassoux）|帕斯卡爾·馬里亞尼（Pascale Mariani）|馬克-亨利·斯特恩（Marc-Henri Stern）|舒芳·雷諾（Shufang Renault）|奧羅爾·蘭帕努（Aurore Rampanou）|拉斐爾·桑切斯（Raphael Sanchez）|索菲·皮佩爾諾-諾伊曼（Sophie Piperno-Neumann）|文森特·塞爾沃瓦（Vincent Servois）|曼努埃爾·羅德里格斯（Manuel Rodrigues）
法國巴黎75005，PSL研究大學居里研究所放射科
摘要
目的
本研究的目的是確定在經過特本塔夫普（tebentafusp）治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者中，基于肝臟磁共振成像（MRI）的腫瘤負荷和3個月時的生長率是否比基線成像、循環腫瘤DNA（ctDNA）以及RECIST客觀反應更能預測總生存期（OS）。
材料與方法
共納入了88名在2018年至2022年間接受特本塔夫普治療的mUM患者，這些患者在治療開始時和治療后3個月均接受了MRI檢查。其中52名為女性，36名為男性，中位年齡為59.0歲（四分位數范圍：52.0–66.5歲）。對肝臟轉移灶進行分割，以計算基線時的總腫瘤體積（TTV0）和3個月時的總腫瘤體積（TTVm3），以及兩次掃描之間的腫瘤生長率（TGRm3，%/月）。如有條件，同時測量ctDNA。使用Cox模型和哈雷爾一致性指數（C-index）評估與OS的關聯，95%置信區間通過1000次迭代的自舉重采樣獲得。基于中位數的TTVm3和TGRm3臨界值構建了一個三層的MRI風險評分。
結果
多變量分析顯示，較高的TTVm3和TGRm3與較短的OS獨立相關（TTVm3每增加一倍，風險比[HR]為1.25；95%置信區間[CI]：1.15–1.35；TGRm3每月增加10%，HR為1.18；95% CI：1.08–1.29；兩者均P < 0.001），而基線腫瘤體積和RECIST客觀反應則無關。MRI風險評分產生了三個明顯分離的OS曲線（log-rank P < 0.001），C-index為0.79（bootstrap 95% CI：0.71–0.86），優于基于ctDNA的模型（C-index，0.73；P = 0.01）和RECIST客觀反應（C-index，0.65；P < 0.001）。
結論
在接受特本塔夫普治療的mUM患者中，動態肝臟MRI生物標志物，特別是3個月時的總腫瘤體積和生長率，提供了超出基線成像、ctDNA和RECIST的獨立預后信息，并支持將基于MRI的風險分層作為mUM的核心決策工具。
引言
轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）仍是一種高度致命的惡性腫瘤，尤其是因為其易于發生多灶性肝臟轉移，并且對傳統系統性治療的敏感性較低[1]。特本塔夫普是一種針對糖蛋白100（gp100）–HLA-A*02:01的T細胞受體（TCR）的療法，盡管根據實體瘤反應評估標準（RECIST）1.1的放射學反應率較低，但仍顯示出前所未有的總生存期益處[2]。這種解剖學反應與生存期之間的分離促使人們迫切尋找能夠捕捉早期生物學治療效果的生物標志物，而不僅僅依賴于腫瘤大小或基線特征。關鍵的III期試驗表明，基線預后標志物（包括乳酸脫氫酶（LDH）血清水平、肝臟轉移灶的存在以及最大病變大小）與預后密切相關[3]。然而，這些靜態的術前變量對于了解免疫治療開始后腫瘤的行為提供的信息有限。最近的轉化研究強調，在特本塔夫普治療下，預后信號既出現在基線時也出現在治療早期，治療過程中的動態變化提供了額外的精細信息[4]。特別是，循環腫瘤脫氧核糖核酸（ctDNA）分析顯示，第9-12周的早期ctDNA清除是生存期的強大預測因子，補充了基線ctDNA可檢測性和傳統腫瘤負荷標志物的信息[5,6]。這支持了這樣一個觀點：特本塔夫普誘導的動態生物學變化為預后提供了超出基線疾病特征的額外精細信息。
這些觀察結果為研究在臨床相關時間點（如第3個月）測量的早期成像生物標志物是否能夠類似地捕捉特本塔夫普的早期生物學影響提供了有力依據。磁共振成像（MRI）是評估mUM肝臟轉移灶的參考方法，可以提供關于腫瘤負荷和腫瘤生長動力學的定量信息[7]。然而，早期治療過程中的MRI特征（如腫瘤負荷和腫瘤生長率）的預后價值尚未得到系統評估。
本研究的目的是識別能夠預測特本塔夫普治療下總生存期（OS）的早期MRI生物標志物，并將其性能與ctDNA動態進行比較，后者是目前評估早期生物學反應的基準。鑒于特本塔夫普帶來的OS益處與輕微的無進展生存期/RECIST效果之間的分離，我們關注OS作為最具臨床意義的終點，同時保留RECIST作為比較標準。我們假設反映治療3個月時腫瘤負荷和生長動力學的MRI特征將優于基線成像特征，為早期預后提供穩健的、基于治療的框架。
研究人群
這項回顧性分析是在兩項前瞻性臨床研究（IMCgp100-202（NCT03070392）和ALCINA（NCT05162397）的框架內進行的，這兩項研究旨在探討晚期黑色素瘤的治療反應的臨床、放射學和分子決定因素。本研究重點關注2018年11月至2022年11月期間接受特本塔夫普治療的88名轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者。已獲得機構倫理批準（CRI-DATA231249），所有
患者特征
2018年11月至2022年11月期間，共有88名（52名女性，36名男性）接受特本塔夫普治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者被納入研究（圖1）。治療開始時的中位年齡為59歲（四分位數范圍：30–77歲）（表2）。所有患者在基線時均有肝臟轉移灶，平均轉移灶數量為10個（四分位數范圍：1–40個）。從原發眼部腫瘤診斷到轉移復發的中位時間為24個月（四分位數范圍：14.0–54.0個月）。根據美國
討論
特本塔夫普改變了mUM的治療格局，帶來了僅部分通過傳統基于大小的反應標準反映的生存益處[5]。盡管根據實體瘤反應評估標準（RECIST）1.1，其放射學反應率較低，但特本塔夫普作為一種針對糖蛋白100（gp100）–HLA-A*02:01的T細胞受體（TCR）的療法，在mUM中顯示出前所未有的總生存期益處[2]。這種解剖學反應與生存期之間的分離促使人們積極尋找能夠捕捉早期生物學治療效果的生物標志物，而不僅僅是依賴腫瘤大小或基線特征。基線預后標志物（包括乳酸脫氫酶（LDH）血清水平、肝臟轉移灶的存在以及最大病變大小）與預后密切相關，這在一項關鍵的III期試驗中得到了證實[3]。然而，這些靜態的術前變量對于了解免疫治療開始后腫瘤的行為提供的信息有限。最近的轉化研究表明，特本塔夫普治療下的預后信號既出現在基線時也出現在治療早期，治療過程中的動態變化提供了額外的精細信息[4]。特別是，循環腫瘤脫氧核糖核酸（ctDNA）分析表明，第9-12周的早期ctDNA清除是生存期的強大預測因子，補充了基線ctDNA可檢測性和傳統腫瘤負荷標志物的信息[5,6]。這支持了這樣一個觀點：特本塔夫普誘導的動態生物學變化為預后提供了超出基線疾病特征的額外精細信息。
這些觀察結果為研究在臨床相關時間點（如第3個月）測量的早期成像生物標志物是否能夠類似地捕捉特本塔夫普的早期生物學影響提供了有力依據。磁共振成像（MRI）是評估mUM肝臟轉移灶的參考方法，可以提供關于腫瘤負荷和腫瘤生長動力學的定量信息[7]。然而，早期治療過程中的MRI特征（如腫瘤負荷和腫瘤生長率）的預后價值尚未得到系統評估。
本研究的目的是識別能夠預測特本塔夫普治療下總生存期（OS）的早期MRI生物標志物，并將其性能與代表當前早期生物學反應評估基準的ctDNA動態進行比較。鑒于特本塔夫普帶來的OS益處與輕微的無進展生存期/RECIST效果之間的分離，我們以OS作為最具臨床意義的終點，同時保留RECIST作為比較標準。我們假設反映治療3個月時腫瘤負荷和生長動力學的MRI特征將優于基線成像特征，為早期預后提供穩健的、基于治療的框架。
部分內容摘要
研究人群
這項回顧性分析是在兩項前瞻性臨床研究（IMCgp100-202（NCT03070392）和ALCINA（NCT05162397）的框架內進行的，這兩項研究旨在探討晚期黑色素瘤的治療反應的臨床、放射學和分子決定因素。本研究重點關注2018年11月至2022年11月期間接受特本塔夫普治療的88名轉移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者。已獲得機構倫理批準（CRI-DATA231249），所有
患者特征
2018年11月至2022年11月期間，共有88名（52名女性，36名男性）接受特本塔夫普治療的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者被納入研究（圖1）。治療開始時的中位年齡為59歲（四分位數范圍：30–77歲）（表2）。所有患者在基線時均有肝臟轉移灶，平均轉移灶數量為10個（四分位數范圍：1–40個）。從原發眼部腫瘤診斷到轉移復發的中位時間為24個月（四分位數范圍：14.0–54.0個月）。根據美國
討論
特本塔夫普改變了mUM的治療格局，帶來了僅部分通過傳統基于大小的反應標準反映的生存益處[5]。雖然基線腫瘤體積提供了有意義的初始分層，但在治療3個月時測量的動態MRI生物標志物（TTVm3和腫瘤生長率（TGRm3）作為生存期的更強預測因子顯現出來。在多變量模型中，TTVm3（每增加一倍，風險比[HR]為1.25；P < 0.001）和TGRm3（每月增加10%，HR為1.18；P < 0.001）
人權
作者聲明，本研究工作遵循了2013年修訂的世界醫學協會《赫爾辛基宣言》中關于涉及人類的實驗的規定。這項回顧性分析是在兩項前瞻性臨床研究（IMCgp100-202（NCT03070392）和ALCINA（NCT05162397）的框架內進行的，后者研究了晚期黑色素瘤的治療反應的臨床、放射學和分子預測因素。本研究重點關注88名
知情同意和患者詳細信息
作者聲明，本報告中不包含任何可能導致患者身份識別的個人信息。已從所有患者處獲得書面知情同意。
作者貢獻
作者聲明他們符合國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）的作者資格標準。
CRediT作者貢獻聲明
圖爾西·拉姆托胡爾（Toulsie Ramtohul）：概念構思、方法學、軟件開發、驗證、正式分析、數據管理、初稿撰寫、審稿與編輯、可視化。澤維爾-路易·賈薩萬特（Xavier-Louis Jasawant）：方法學、驗證、數據分析、審稿與編輯、可視化。何塞·路易斯·桑多瓦爾（José Luis Sandoval）：驗證、數據分析、審稿與編輯、可視化。莉亞·梅利-賈凱蒂（Léah Mailly-Giacchetti）：驗證、數據分析、資源管理、數據管理、審稿與
