《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Metformin: An emerging therapeutic approach for prevention and treatment of preeclampsia
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妊娠期高血壓綜合征（PE）由血管生成失衡（VEGF/PlGF與sFlt-1/sEng）、氧化應激及內皮功能障礙引發(fā)，導致胎盤缺血和母胎并發(fā)癥。二甲雙胍通過調節(jié)血管生成、減輕氧化應激和改善內皮功能，可能成為PE預防的潛在療法。
Sher Afghan|Huma Quasimi|Sushmita Alam|Md. Iqbal Alam
印度新德里Hamdard醫(yī)學科學與研究所生理學系，郵編110062
摘要
子癇前期（PE）是一種妊娠特異性疾病，影響2-10%的孕婦，并導致嚴重的母嬰死亡。臨床癥狀通常在妊娠20周后出現，但證據表明其病理生理機制實際上早在妊娠早期就開始了。子癇前期的發(fā)生是由多種因素共同作用的結果，包括胎盤異常、全身性炎癥、氧化應激，以及最重要的血管生成介質（VEGF和PlGF）與抗血管生成因子（sFlt-1和sEng）之間的失衡。這種失衡會導致內皮功能障礙、子宮胎盤灌注減少以及妊娠結局不良。因此，需要一種理想的治療方法：該方法在妊娠期間安全有效，能夠減少胎盤抗血管生成因子的釋放，并恢復內皮功能和血管生成。二甲雙胍是一種廣泛使用的雙胍類藥物，在妊娠期間具有良好的安全性記錄，由于其對人體代謝、炎癥和氧化應激的積極作用，已成為預防和治療子癇前期的有希望的候選藥物。本研究旨在評估二甲雙胍在預防子癇前期方面的潛在作用，重點關注其對血管生成平衡、氧化應激及其他主要病理途徑的影響。
引言
子癇前期（PE）是一種涉及多個器官系統(tǒng)的妊娠疾病。當之前血壓正常的婦女在妊娠20周后出現血壓升高（兩次測量結果均≥140/90 mmHg，間隔至少6小時）和蛋白尿（≥300 mg/24小時或試紙檢測結果≥2+）時，即可診斷為子癇前期[1][2]。該疾病可能導致多種全身性并發(fā)癥，如水腫、凝血異常、腎功能或肝功能障礙以及HELLP綜合征。如果子癇前期在妊娠34周之前發(fā)生，則稱為早發(fā)型；如果在此之后發(fā)生，則稱為晚發(fā)型。嚴重病例表現為血壓≥160/110 mmHg、24小時蛋白尿量超過5克、少尿、神經系統(tǒng)癥狀、肝功能異常、血小板計數低于100,000/mm3以及HELLP綜合征。在最嚴重的情況下，子癇前期可能發(fā)展為子癇（圖1）。
子癇前期的確切病因機制尚未完全明確，但普遍接受的一種兩階段模型認為，該疾病始于妊娠早期的胎盤發(fā)育異常，隨后由內皮功能障礙引發(fā)母體綜合征[3]。正常螺旋動脈重塑的失敗是這一過程的標志。在健康的妊娠中，胎兒滋養(yǎng)層會侵入母體的螺旋動脈，將其從狹窄的高阻力血管轉化為高容量、低阻力的通道，從而保證胎盤的充分灌注。而在子癇前期，滋養(yǎng)層侵入不足，導致子宮胎盤灌注不足和胎盤缺血[4]。越來越多的證據表明，子癇前期并非單一的疾病實體，而是一種由多種病理途徑共同作用引起的異質性綜合征[5]。
缺氧的胎盤會發(fā)生異常激活，向母體循環(huán)系統(tǒng)中釋放多種因子，這些因子共同導致全身性內皮損傷。值得注意的是，缺血的胎盤會分泌過多的抗血管生成因子，如可溶性fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）：sFlt-1會結合并中和血管內皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF），從而造成血管生成失衡[5]。促血管生成信號通路減弱與循環(huán)中抗血管生成因子升高之間的失衡會導致廣泛的內皮功能障礙、氧化應激和全身性炎癥[6]。盡管經過數十年的研究，目前仍無根治子癇前期的方法，分娩胎兒和胎盤仍是唯一可用的治療手段[7]。隨著對子癇前期發(fā)病機制理解的深入，人們開始探索替代性預防療法，包括柳氮磺胺吡啶、葉酸、L-精氨酸和抗氧化劑（如褪黑素）[8]。二甲雙胍因其多種益處（不僅限于降血糖作用）而被譽為“21世紀的阿司匹林”，這些益處包括抗衰老、抗癌、保護內皮、預防心血管事件以及改善體重和血脂譜[9]。本研究旨在探討二甲雙胍如何通過針對根本原因來幫助預防子癇前期。
方法
我們于2025年10月之前在PubMed、Web of Science、PsycINFO和CINAHL數據庫中進行了結構化的文獻搜索。關鍵詞包括“二甲雙胍”、“子癇前期”、“血管生成”和“內皮功能障礙”。研究范圍涵蓋了英文發(fā)表的綜述文章和原創(chuàng)研究（包括體外實驗、動物研究和臨床研究）。
結論
目前尚無有效的藥物方法或途徑可以預防子癇前期。用于治療子癇前期的各種藥物主要旨在降低由妊娠早期開始并逐漸發(fā)展的多種因素所導致的血壓升高。在整個子癇前期的病理過程中，這些藥物均未解決導致該疾病的根本原因或相關因素。
作者貢獻聲明
Sher Afghan：撰寫與編輯、初稿撰寫、數據可視化、概念構思。Huma Quasimi：撰寫與編輯、數據可視化、項目監(jiān)督、概念構思。Sushmita Alam：撰寫與編輯、項目管理、數據管理。Md. Iqbal Alam：撰寫與編輯、初稿撰寫、數據可視化、結果驗證、項目監(jiān)督、資源協(xié)調、概念構思。
資助
本項目由印度醫(yī)學研究委員會（ICMR）資助，項目編號為55/03/2022-PHY/BMS。
利益沖突聲明
作者聲明以下可能構成潛在利益沖突的財務利益或個人關系：Md. Iqbal Alam的研究工作得到了Hamdard醫(yī)學科學與研究所的支持。其他作者聲明他們沒有已知的可能影響本文研究的財務利益或個人關系。
致謝
我們感謝Hamdard醫(yī)學科學與研究所的CEO G. N. Qazi博士提供的寶貴意見和支持。
