《European Journal of Medicinal Chemistry》：Current Landscape and Therapeutic Prospects of Indole-Azole Hybrids for Colorectal Cancer Treatment: A Mini-review
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結(jié)直腸癌（CRC）治療面臨高轉(zhuǎn)移率、耐藥性和預(yù)后差等問(wèn)題，吲哚-唑類(lèi)雜合物通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同作用及結(jié)構(gòu)優(yōu)化，可增強(qiáng)抗增殖、誘導(dǎo)凋亡活性并逆轉(zhuǎn)耐藥。本文系統(tǒng)綜述2021年至今該領(lǐng)域進(jìn)展，闡明其結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系、分子機(jī)制及分子對(duì)接結(jié)果，為開(kāi)發(fā)新型CRC療法提供理論支撐。
Xiping Li|Xiaotong Yang|Min Wang|Zhi Xu
貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中國(guó)貴州省貴陽(yáng)市550001
摘要
結(jié)直腸癌（CRC）起源于結(jié)腸和直腸上皮組織，是全球最常見(jiàn)的、威脅生命的胃腸道惡性腫瘤之一，其發(fā)生和發(fā)展與基因突變和失調(diào)的致癌信號(hào)通路密切相關(guān)。盡管傳統(tǒng)化療和靶向治療策略取得了顯著進(jìn)展，但CRC的臨床管理仍面臨高轉(zhuǎn)移率、固有或獲得性藥物耐藥性以及晚期患者預(yù)后較差的問(wèn)題，這凸顯了探索新型治療模式的迫切需求。吲哚-唑雜化物因其獨(dú)特的雙骨架結(jié)構(gòu)而成為CRC治療的有希望的先導(dǎo)化合物，這種結(jié)構(gòu)能夠同時(shí)靶向多個(gè)與CRC相關(guān)的致癌通路。這種結(jié)構(gòu)協(xié)同作用不僅增強(qiáng)了它們對(duì)CRC細(xì)胞的抗增殖和促凋亡活性，還規(guī)避了單靶藥物的局限性，包括狹窄的治療窗口和快速發(fā)展的藥物耐藥性。本文綜述了2021年至今具有抗CRC治療潛力的吲哚-唑雜化物的最新研究進(jìn)展，進(jìn)一步闡述了它們的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SARs）、作用機(jī)制和分子對(duì)接研究結(jié)果，為加速創(chuàng)新CRC治療劑的開(kāi)發(fā)提供了新的見(jiàn)解。
引言
結(jié)直腸癌（CRC）是全球重大的健康負(fù)擔(dān)之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其高度侵襲性的生物學(xué)特性對(duì)人類(lèi)健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]，[2]。臨床上，早期CRC通常表現(xiàn)為非特異性癥狀，如輕度腹部不適或排便習(xí)慣改變，導(dǎo)致超過(guò)40%的病例診斷延遲[3]，[4]。當(dāng)出現(xiàn)明顯的臨床癥狀時(shí)，大多數(shù)腫瘤已經(jīng)進(jìn)展到局部侵襲或轉(zhuǎn)移階段。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肝臟、肺部和區(qū)域淋巴結(jié)是晚期CRC的典型特征，這使得局部病變患者的5年生存率從超過(guò)90%降至轉(zhuǎn)移患者的不到15%[5]，[6]。此外，對(duì)一線(xiàn)化療藥物和靶向治療的多重耐藥性的產(chǎn)生進(jìn)一步降低了治療效果，導(dǎo)致患者預(yù)后極差，生活質(zhì)量顯著下降[7]，[8]。除了直接的致命效應(yīng)外，CRC還帶來(lái)了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括長(zhǎng)期住院、反復(fù)治療干預(yù)和勞動(dòng)力生產(chǎn)率下降。這強(qiáng)調(diào)了將CRC作為公共衛(wèi)生問(wèn)題予以重視并開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療策略的緊迫性。
吲哚和唑衍生物都是CRC藥物開(kāi)發(fā)的理想骨架，在抗CRC治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[9]，[10]。吲哚衍生物通過(guò)靶向關(guān)鍵癌蛋白（如組蛋白去乙酰化酶（HDACs）和拓?fù)洚悩?gòu)酶I）來(lái)發(fā)揮強(qiáng)大的抗CRC作用，從而干擾細(xì)胞周期進(jìn)程并誘導(dǎo)線(xiàn)粒體凋亡[11]，[12]。值得注意的是，它們的結(jié)構(gòu)靈活性使得可以方便地進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高對(duì)CRC的選擇性療效。相比之下，唑衍生物通過(guò)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）來(lái)抑制血管生成，并通過(guò)抑制ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性來(lái)逆轉(zhuǎn)多重耐藥性（MDR），從而恢復(fù)耐藥CRC細(xì)胞的化療效果[13]，[14]。吲哚-唑雜化物通過(guò)共價(jià)連接這兩種骨架，整合并放大了各自的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)克服了各自的局限性，成為一類(lèi)極具前景的下一代抗CRC藥物[15]，[16]。首先，它們的雙雜環(huán)結(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)多通路協(xié)同靶向：可以同時(shí)調(diào)節(jié)與CRC相關(guān)的致癌級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括wingless相關(guān)整合位點(diǎn)（Wnt）/β-連環(huán)蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和TP53磷酸化通路，比單一骨架的吲哚或唑衍生物更全面地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[17]，[18]。其次，這些雜化物具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)特性，表現(xiàn)為水溶性增強(qiáng)、口服生物利用度提高和腫瘤滯留時(shí)間延長(zhǎng)[19]，[20]。這些特性有效緩解了某些吲哚衍生物的水溶性差和某些唑化合物的快速代謝清除問(wèn)題。第三，這些雜化物在逆轉(zhuǎn)MDR方面表現(xiàn)出更強(qiáng)的效果，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^(guò)同時(shí)抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物外排和調(diào)節(jié)耐藥相關(guān)信號(hào)通路，使耐藥CRC細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物更加敏感[21]，[22]。最后，它們的結(jié)構(gòu)模塊化特性使得能夠合理優(yōu)化結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SARs），從而便于設(shè)計(jì)出具有更強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合親和力、強(qiáng)大的體內(nèi)抗腫瘤效果和最小化脫靶不良反應(yīng)的衍生物。總體而言，吲哚-唑雜化物通過(guò)利用兩種經(jīng)驗(yàn)證的抗癌骨架的協(xié)同作用，代表了推進(jìn)CRC治療的變革性策略。
本綜述旨在全面分析2021年至今具有抗CRC治療潛力的吲哚-唑雜化物的研究現(xiàn)狀，涵蓋了相關(guān)文獻(xiàn)。本研究有兩個(gè)核心目標(biāo)：（1）系統(tǒng)篩選并總結(jié)具有良好臨床前表現(xiàn)的、具有進(jìn)展到高級(jí)臨床前開(kāi)發(fā)潛力的有希望的吲哚-唑雜化物；（2）深入理解它們的SARs，闡明作用機(jī)制，并總結(jié)分子對(duì)接研究的結(jié)果。通過(guò)實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，本綜述有望為基于吲哚-唑雜化物的下一代抗CRC藥物的設(shè)計(jì)提供有價(jià)值的見(jiàn)解，這些藥物具有更高的效力和較低的全身毒性。
部分摘錄
吲哚-噻唑雜化物
在CT26程序性細(xì)胞死亡-1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）過(guò)表達(dá)的腫瘤小鼠模型中，吲哚-噻唑雜化物1（圖1；6.0 mg/kg，腹腔注射）抑制了42.0%的腫瘤生長(zhǎng)，且未引起明顯的體重下降[23]。此外，雜化物1（半最大抑制濃度/IC50：11.2 nM）對(duì)PD-L1軸表現(xiàn)出出色的抑制效果，其抗腫瘤活性與PD-1/PD-L1通路的破壞有關(guān)
吲哚-三唑/(異)氧(雜)唑雜化物
吲哚-1,2,3-三唑雜化物11（圖2；IC50：1.20-53.79 μM，MTT測(cè)定）對(duì)HCT-116 CRC細(xì)胞表現(xiàn)出良好的抗增殖活性[36]。SAR研究表明：（1）苯環(huán)上的電子給體基團(tuán)（尤其是甲氧基）增強(qiáng)了活性[36]；（2）用氧吲哚替換吲哚是可行的，雜化物12（IC50：8.7 μM，MTT測(cè)定）對(duì)SW480 CRC細(xì)胞的效力優(yōu)于順鉑（IC50：12.8 μM）[37]；（3）引入吡唑酮基團(tuán)吲哚-咪唑雜化物
氧吲哚-苯咪唑雜化物25（圖3；GI50：1.69-21.0 μM，Sulforhodamine B/SRB測(cè)定）對(duì)HCT-116、HCT-15、CoLo205、HT-29、KM12和SW620 CRC細(xì)胞系表現(xiàn)出良好的抗增殖活性[50]。SAR研究表明：（1）氧吲哚部分的C-5位上的鹵素原子和苯咪唑部分的C-5位上的甲基對(duì)活性有益[50]；（2）將肼基團(tuán)從苯咪唑部分的N-1位置移動(dòng)吲哚-吡唑雜化物
吲哚-吡唑雜化物36（圖4；IC50：12.06-66.09 μM，MTT測(cè)定）對(duì)HCT-116 CRC細(xì)胞的抗增殖活性表明：（1）苯環(huán)對(duì)位上的電子吸引基團(tuán)對(duì)活性有益，雜化物36a,b（IC50：12.57和12.06 μM，MTT測(cè)定）與舒尼替尼（IC50：5.16 μM）對(duì)HCT-116 CRC細(xì)胞的效力相當(dāng)[61]；（2）吡唑部分的C-5位上的氨基對(duì)活性不是必需的，雜化物37結(jié)論與未來(lái)展望
吲哚與噻唑、三唑、(異)氧(雜)唑、咪唑或吡唑部分的雜化產(chǎn)生了一類(lèi)在對(duì)抗CRC方面具有顯著優(yōu)勢(shì)的抗癌藥物。從結(jié)構(gòu)上看，吲哚骨架是天然抗癌代謝物中的固有藥效團(tuán)，具有優(yōu)異的生物相容性和對(duì)CRC相關(guān)分子的特異性親和力。相比之下，噻唑/三唑/(異)氧(雜)唑/咪唑/吡唑段引入了可調(diào)的電子特性
CRediT作者貢獻(xiàn)聲明
Zhi Xu：撰寫(xiě) – 審稿與編輯。Xiping Li：撰寫(xiě) – 原稿。Xiaotong Yang：撰寫(xiě) – 原稿。Min Wang：撰寫(xiě) – 審稿與編輯利益沖突聲明
關(guān)于我們題為“吲哚-唑雜化物在結(jié)直腸癌治療中的現(xiàn)狀和治療前景：簡(jiǎn)要綜述”的手稿，不存在利益沖突。
致謝
本工作得到了貴州省教育廳的高等學(xué)校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（Qianjiaokeji[2024] 120）、貴州省科學(xué)技術(shù)基金會(huì)的基礎(chǔ)研究計(jì)劃（自然科學(xué)）（Qiankehe Basic-ZK[2024] General 403）、貴州中醫(yī)藥大學(xué)的學(xué)術(shù)新苗項(xiàng)目（Guikehe Academic Seedling[2023]-04）以及貴州省衛(wèi)生健康委員會(huì)的科學(xué)技術(shù)基金的支持
