類風濕性關節炎（RA）是一種慢性、全身性的自身免疫性炎癥性疾病，主要影響滑膜關節和關節周圍軟組織。其病理特征包括持續的滑膜炎、增生性絨毛形成以及漸進性的軟骨和骨破壞[1]、[2]。RA可能導致嚴重的殘疾、發病率增加和早死[3]、[4]。流行病學數據顯示，全球約有1%的成年人患有RA，給醫療和社會經濟帶來了巨大負擔[5]。因此，開發有效且耐受性良好的RA治療藥物至關重要。目前，RA的治療方案主要分為幾大類：非甾體抗炎藥（NSAIDs，如塞來昔布、萘普生）[6]、生物制劑類改變病情的抗風濕藥（如托珠單抗、阿達利姆單抗）[7]、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松）[8]、[9]，以及傳統的合成改變病情的抗風濕藥（DMARDs）如甲氨蝶呤（MTX）[10]。然而，這些療法也伴隨著一系列副作用，包括胃腸道潰瘍、免疫抑制、感染風險增加、肺纖維化和肺炎[11]、[12]。因此，開發既有效又副作用更小的RA治療藥物顯得十分迫切。

Janus激酶（JAKs）是一類非受體酪氨酸激酶，包括四個成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2[13]、[14]。JAK/STAT（信號轉導子和轉錄激活因子）信號通路在調節免疫反應、發育和多種病理狀態中起著關鍵作用[15]、[16]。多種促炎細胞因子，如白細胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（IFN-γ）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），會激活JAK/STAT通路，從而促進RA中的滑膜炎癥和關節破壞[17]、[18]。針對JAK-STAT通路的小分子藥物的開發有望為RA等自身免疫性疾病帶來更安全、更有效的治療手段[19]。JAK抑制劑是一類口服有效的RA改變病情藥物。臨床試驗表明，JAK抑制劑能迅速緩解RA癥狀，尤其是顯著減輕關節疼痛，并且療效明顯優于傳統藥物甲氨蝶呤[20]。目前已有幾種JAK抑制劑被批準用于RA治療，包括托法替尼、烏帕替尼、Filgotinib和巴瑞替尼（圖1）。托法替尼是首個上市的廣譜JAK抑制劑，但其全JAK抑制作用引發了安全性問題，如帶狀皰疹感染風險增加、貧血[21]和心血管不良事件[22]。為降低這些風險，開發更具選擇性的JAK抑制劑成為研究重點，特別是針對JAK1的抑制劑（如烏帕替尼和Filgotinib）以及JAK1/2抑制劑（如巴瑞替尼）。與全JAK抑制劑相比，JAK選擇性抑制劑顯著減少了貧血和血小板減少等血液系統副作用[23]。

在RA中，多種炎癥通路涉及JAK/STAT信號通路，JAK2/STAT3與炎癥和免疫反應密切相關，這些反應參與了RA的發病機制[24]。因此，雙重JAK1/2抑制作用可能提供更廣泛的通路覆蓋和更強的抗炎效果。開發雙重JAK1/2抑制劑有望提高RA的治療效果。然而，JAK2抑制可能帶來血小板減少等潛在風險[25]。因此，在實現JAK1和JAK2抑制之間的平衡至關重要，以盡可能減少JAK2介導的副作用。有趣的是，已上市的JAK1/2抑制劑巴瑞替尼在RA臨床試驗中的療效優于甲氨蝶呤[26]。巴瑞替尼不僅療效顯著，還具有良好的安全性[27]、[28]。一項研究表明，巴瑞替尼在長達9.3年的用藥期間保持了穩定的長期安全性[29]。因此，JAK1/2抑制劑是RA治療研究中的有前景的策略。

在這項工作中，我們分析了JAK1/2蛋白的靶點特性，并基于[1]、[2]、[4]三唑[1,5-a]吡啶和咪唑[1,2-a]吡啶藥效團核心設計了一類新型化合物。進一步評估了這些化合物對JAK1/2激酶和Ba/F3細胞的抑制作用。最佳化合物H018（RAI-20）對JAK1/2具有高選擇性，比Filgotinib具有更強的Ba/F3抑制能力，并在RA大鼠模型中表現出更好的療效。重要的是，RAI-20在藥物可利用性、藥代動力學特性和安全性方面表現優異。目前，該化合物已進入二期臨床試驗，有望成為一種高效且安全的RA治療藥物。