在制藥領(lǐng)域，一個(gè)長(zhǎng)久以來(lái)的難題橫亙?cè)诳茖W(xué)家面前：許多有潛力的藥物分子因其在水中的溶解度極低，難以被人體有效吸收，從而影響了療效。這就像擁有精良的裝備卻無(wú)法順利送達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近90%的研發(fā)中候選藥物都屬于這類“難溶性”藥物。為了解決這個(gè)問(wèn)題，科學(xué)家們嘗試了多種策略，其中將藥物從規(guī)整的晶體狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無(wú)序的非晶態(tài)（無(wú)定形態(tài)），是提高其溶解度的有效方法。然而，單純的無(wú)定形藥物就像一個(gè)不穩(wěn)定的“高能態(tài)”，在儲(chǔ)存和加工過(guò)程中容易重新變回結(jié)晶狀態(tài)，導(dǎo)致前功盡棄。

為了穩(wěn)住這個(gè)不羈的“高能態(tài)”，研究人員開發(fā)了“共無(wú)定形系統(tǒng)”。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是讓藥物與另一種稱為“共形劑”的小分子緊密結(jié)合，形成一種均勻、穩(wěn)定的單相無(wú)定形混合物。過(guò)去，氨基酸是常用的共形劑，但它們的選擇有限，且形成的系統(tǒng)有時(shí)溶解改善效果不明顯，物理穩(wěn)定性也不夠理想。那么，有沒(méi)有性能更優(yōu)異的“搭檔”呢？

最近，一項(xiàng)發(fā)表在《European Journal of Pharmaceutical Sciences》上的研究將目光投向了一類更大的分子——三肽。研究團(tuán)隊(duì)獨(dú)具慧眼，選擇了一種天然存在的三肽——甘氨酰-l-組氨酰-l-賴氨酸（GHK）作為新型共形劑。GHK擁有多個(gè)功能基團(tuán)，有望與藥物產(chǎn)生更強(qiáng)的相互作用。他們選取了堿性的甲苯咪唑（MEB）、中性的他達(dá)拉非（TAD）和酸性的吲哚美辛（IND）三種特性不同的模型藥物，與GHK以及單個(gè)氨基酸（甘氨酸GLY、組氨酸HIS、賴氨酸LYS）進(jìn)行對(duì)比，旨在探究GHK是否能成為共無(wú)定形系統(tǒng)中的“明星共形劑”。

為開展研究，研究人員運(yùn)用了幾個(gè)關(guān)鍵的技術(shù)方法：首先，采用振動(dòng)球磨技術(shù)（BM）在1:1摩爾比下制備藥物-共形劑混合物。其次，利用X射線粉末衍射（XRPD）評(píng)估樣品的無(wú)定形化程度。接著，通過(guò)差示掃描量熱法（DSC）測(cè)定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（T_g）以確認(rèn)體系的均勻性。然后，借助傅里葉變換紅外光譜（FTIR）分析藥物與共形劑之間的分子相互作用（如氫鍵、鹽的形成）。進(jìn)而，進(jìn)行粉末溶出實(shí)驗(yàn)，比較不同體系在pH 6.8磷酸鹽緩沖液（MEB、TAD）或pH 1.2鹽酸緩沖液（IND）中的溶出行為。最后，將樣品在40°C、干燥條件下儲(chǔ)存，通過(guò)XRPD定期監(jiān)測(cè)其物理穩(wěn)定性，評(píng)估抗重結(jié)晶能力。

研究發(fā)現(xiàn)，GHK與所有三種模型藥物在球磨15分鐘后即能實(shí)現(xiàn)完全無(wú)定形化，展現(xiàn)出優(yōu)異的“共形能力”。相比之下，純藥物甲苯咪唑和他達(dá)拉非需要研磨60分鐘才能無(wú)定形化，吲哚美辛甚至在60分鐘后仍未能完全無(wú)定形。而大多數(shù)藥物-氨基酸混合物在研磨60分鐘后仍顯示出明顯的結(jié)晶衍射峰。這表明GHK能極大地促進(jìn)和穩(wěn)定藥物的無(wú)定形態(tài)。

DSC結(jié)果顯示，吲哚美辛-GHK和吲哚美辛-賴氨酸體系顯示出單一的T_g，證實(shí)形成了均勻的共無(wú)定形系統(tǒng)。甲苯咪唑-GHK和他達(dá)拉非-GHK體系則觀察到兩個(gè)T_g，表明存在相分離，但其中一個(gè)相的T_g高于純無(wú)定形藥物，提示分子間存在強(qiáng)相互作用，限制了分子運(yùn)動(dòng)。

FTIR光譜提供了分子間相互作用的直接證據(jù)。對(duì)于甲苯咪唑-GHK體系，羰基伸縮振動(dòng)峰發(fā)生紅移，表明形成了氫鍵。對(duì)于吲哚美辛-GHK和吲哚美辛-賴氨酸體系，游離羧基的振動(dòng)峰消失，同時(shí)羧酸根離子振動(dòng)峰增強(qiáng)，這強(qiáng)有力地證明了藥物與共形劑之間發(fā)生了鹽的形成反應(yīng)。這些相互作用是體系穩(wěn)定性增強(qiáng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

溶出實(shí)驗(yàn)是檢驗(yàn)性能的關(guān)鍵。所有GHK基無(wú)定形系統(tǒng)都表現(xiàn)出顯著的溶出增強(qiáng)效果。它們不僅溶出速率更快，能達(dá)到更高的藥物濃度，更重要的是能維持長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)（1440分鐘）的超飽和狀態(tài)，呈現(xiàn)出理想的“彈簧-降落傘”效應(yīng)（即快速達(dá)到過(guò)飽和并長(zhǎng)時(shí)間維持）。例如，吲哚美辛-GHK系統(tǒng)在360分鐘內(nèi)的藥時(shí)曲線下面積（AUC_{0-360 min}）是結(jié)晶吲哚美辛的22.4倍，其最大濃度（C_max）是后者的6.5倍。這種快速而持久的溶出特性非常有利于口服藥物的吸收。

在40°C干燥條件下儲(chǔ)存6個(gè)月的穩(wěn)定性測(cè)試表明，GHK基系統(tǒng)展現(xiàn)了出色的物理穩(wěn)定性。無(wú)定形甲苯咪唑在2周內(nèi)即發(fā)生重結(jié)晶，而無(wú)定形他達(dá)拉非在6個(gè)月時(shí)開始結(jié)晶，但相應(yīng)的GHK基系統(tǒng)在整個(gè)6個(gè)月內(nèi)均保持無(wú)定形態(tài)。吲哚美辛-GHK共無(wú)定形系統(tǒng)也保持了至少6個(gè)月的穩(wěn)定性。這證明GHK能有效抑制無(wú)定形藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中的重結(jié)晶趨勢(shì)。

本研究系統(tǒng)論證了三肽GHK作為一種新型共形劑在共無(wú)定形系統(tǒng)中的巨大潛力。與傳統(tǒng)的單個(gè)氨基酸共形劑相比，GHK憑借其更大的分子尺寸、更多的功能基團(tuán)以及更靈活的構(gòu)象，展現(xiàn)出卓越的共形能力（15分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全無(wú)定形化）、顯著的溶出增強(qiáng)效果（兼具快速溶出和長(zhǎng)效超飽和維持）以及優(yōu)異的長(zhǎng)期物理穩(wěn)定性（在加速條件下穩(wěn)定至少6個(gè)月）。其作用機(jī)制歸因于與藥物分子間形成的氫鍵和鹽鍵等強(qiáng)分子相互作用，這些相互作用不僅促進(jìn)了無(wú)定形態(tài)的形成，也提高了體系的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，限制了分子運(yùn)動(dòng)，從而共同提升了溶解性能和儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

這項(xiàng)研究的意義在于，它成功地將三肽這一類分子多樣性極高的化合物引入共無(wú)定形系統(tǒng)領(lǐng)域，突破了傳統(tǒng)氨基酸共形劑在性能和選擇上的局限。GHK作為一種生物相容性好的天然肽，為其臨床應(yīng)用增添了安全性優(yōu)勢(shì)。該工作不僅為改善難溶性藥物（尤其是BCS II類藥物）的口服生物利用度提供了一種高效、穩(wěn)定的新策略，也為未來(lái)設(shè)計(jì)下一代多功能、高性能的共形劑開辟了新的方向，即從分子相互作用的多樣性和協(xié)同性入手，理性設(shè)計(jì)更先進(jìn)的藥物遞送系統(tǒng)。