《European Journal of Pharmacology》：PDE4 inhibitor DC591017 ameliorates pulmonary fibrosis through modulating fibroblasts-epithelial cells-alternatively activated macrophages crosstalk
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肺纖維化（IPF）的PDE4抑制劑DC591017通過抑制成纖維細胞激活、M2巨噬細胞極化及上皮-間質轉化（EMT）減輕肺纖維化，其療效與尼替丹ib相當，為IPF治療提供新策略。
雷書月|李健|楊濤|彭子怡|徐有生|惠志珍|嚴夢迪|馮春蘭|劉洪|唐偉
中國科學院上海藥物研究所化學生物學國家重點實驗室，上海201203，中國
摘要
目的
特發性肺纖維化（IPF）是一種原因不明的慢性進行性間質性肺病，其特征是肺纖維化不可逆、呼吸功能下降和死亡率高等。磷酸二酯酶4（PDE4）通過水解環腺苷單磷酸（cAMP）來調節免疫細胞和實質細胞的生理反應，其抑制被認為是治療肺病的有效策略。PDE4抑制劑DC591017已顯示出強大的抗炎活性。然而，其在IPF中的治療效果及其潛在機制仍不清楚。
方法
采用博萊霉素（BLM）誘導的小鼠肺纖維化模型來評估口服給藥DC591017的體內藥效。此外，體外研究闡明了DC591017的細胞機制，強調了其在調節肺成纖維細胞、上皮細胞和巨噬細胞中的作用。利用肺芯片模型進一步評估DC591017對巨噬細胞-成纖維細胞-上皮細胞微環境的影響。
結果
口服給予DC591017（10 mg/kg）顯著減輕了體重下降，改善了組織病理學上的肺損傷，并減少了膠原沉積，同時提高了肺功能，其效果與尼達尼布相當。機制研究表明，DC591017通過直接抑制成纖維細胞的激活和遷移以及抑制上皮-間充質轉化（EMT）來發揮抗纖維化作用。除了其對巨噬細胞功能的經典藥理作用外，DC591017還抑制了交替激活（M2）巨噬細胞的極化并減少了樹突狀細胞的浸潤。肺芯片模型進一步證明，DC591017通過調節巨噬細胞-成纖維細胞-上皮細胞相互作用來緩解纖維化。
結論
作為一種新型PDE4抑制劑，DC591017通過調節多種病理細胞的相互作用表現出強大的抗纖維化活性，因此有望成為IPF的治療候選藥物。
引言
特發性肺纖維化（IPF）是一種慢性進行性間質性肺病，其特征是肺實質的不可逆纖維化重塑（Zanatta等人，2023年）。這種病理性的瘢痕形成破壞了肺泡結構，降低了肺的順應性，最終導致進行性呼吸困難并縮短了預期壽命（Zanatta等人，2023年）。
IPF的發病機制復雜且尚未完全明了（Spagnolo等人，2021年）。IPF的一個核心病理特征是上皮損傷后的傷口愈合反應失調（Spagnolo等人，2021年）。異常的上皮修復促進了間充質細胞的招募和激活，這些細胞分泌過量的細胞外基質（ECM）成分。組織學上，IPF表現為異質性的間質炎癥，其中肺泡巨噬細胞起核心作用（Koudstaal等人，2023年）。現在認為交替激活（M2）巨噬細胞是纖維化的主要驅動因素，它們通過促纖維化介質（如轉化生長因子-β（TGF-β））促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化（Chen等人，2024年；Kim等人，2024年）。
在過去十年中，吡非尼酮和尼達尼布是僅有的兩種用于IPF的藥物。然而，這兩種藥物主要只能減緩疾病進展，而不能預防或逆轉病情。它們的臨床使用還受到胃腸道副作用和肝毒性的限制（King等人，2014年；Richeldi等人，2014年），這凸顯了需要針對不同機制的藥物的迫切需求。
磷酸二酯酶4（PDE4）通過水解環腺苷單磷酸（cAMP）在調節炎癥和成纖維細胞激活中發揮作用，因此成為一個有前景的靶點（Li等人，2018年）。最近，FDA批準了PDE4B抑制劑nerandomilast，突顯了這一途徑在纖維化肺病中的治療相關性。多種PDE4抑制劑，如ensifentrine和tanimilast，在慢性阻塞性肺病（COPD）（Anzueto等人，2023年；Calzetta等人，2024年）和哮喘（Bassi等人，2025年；Facchinetti等人，2021年）等肺病中顯示出潛力，而其他抑制劑如tipelukast、SYH-2059和AA6216正在IPF的臨床試驗中（MacIsaac等人，2024年；Matsuhira等人，2020年；Richeldi等人，2022年）。然而，PDE4抑制如何改善肺纖維化的具體細胞和分子機制仍不完全清楚。
在我們之前的研究中，我們發現DC591017是一種新型PDE4抑制劑，在外周血單核細胞和巨噬細胞中表現出強大的抗炎活性，并在多種體內模型中顯示出顯著的治療效果（Li等人，2020年；Zhang等人，2019年）。為了研究DC591017在IPF中的潛在治療效果，我們在博萊霉素誘導的肺纖維化模型中評估了其治療效果。我們的發現表明，DC591017通過抑制M2巨噬細胞的極化、抑制促纖維化因子的分泌以及抑制上皮-間充質轉化（EMT）來發揮顯著的治療作用。此外，DC591017通過調節肺微環境中的細胞相互作用來緩解肺纖維化。
總之，這些結果突顯了DC591017的多方面藥理作用，包括抗炎、抗纖維化和免疫調節作用，表明其作為IPF治療策略的潛力。
部分摘錄
動物和博萊霉素（BLM）誘導的小鼠IPF模型
雄性C57BL/6小鼠來自上海實驗動物中心（中國上海）。所有動物都在上海藥物研究所的無特定病原體（SPF）條件下飼養，并處于受控的12小時光照/黑暗周期環境中。所有動物實驗均經過上海藥物研究所的機構動物護理和使用委員會（IACUC）的審查和批準（IACUC編號2024-12-TW-185），并嚴格遵守相關規程。
DC591017改善了博萊霉素誘導的肺纖維化疾病表型
先前的研究表明，新型PDE4抑制劑DC591017在多種免疫細胞中表現出抗炎作用，并能抑制PDE4酶活性（圖S1B）（Li等人，2020年；Zhang等人，2019年）。鑒于肺纖維化通常在晚期才被診斷出來（Yamaguchi等人，2017年），從BLM暴露后第7天開始每天口服給予DC591017或尼達尼布，以確定DC591017對疾病中期和晚期的治療效果。
討論
IPF是一種慢性進行性且致命的間質性肺病，其主要病理特征是肺組織的異常纖維化重塑（Tanabe等人，2020年）。IPF的特點是肺功能逐漸下降、進行性呼吸衰竭和高死亡率。未經治療的患者中位生存期僅為3至5年（Koudstaal等人，2023年；Raghu等人，2022年）。盡管尼達尼酮和吡非尼酮已被批準用于治療IPF，
CRediT作者貢獻聲明
楊濤：監督、資源提供、方法學設計、研究實施、概念構思。李健：初稿撰寫、資源提供、方法學設計、研究實施、數據管理。彭子怡：數據可視化、驗證、研究實施、數據分析。劉洪：審稿與編輯、監督、資金籌集、概念構思。雷書月：初稿撰寫、數據可視化、方法學設計、研究實施、數據分析、概念構思。唐偉：審稿與
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文報告工作的財務利益或個人關系。
倫理批準和參與同意
所有動物護理和實驗程序均遵循美國國立衛生研究院（NIH）的ARRIVE指南和上海藥物研究所的生物倫理委員會批準（IACUC：2024-12-TW-185）。
利益沖突聲明
作者聲明他們沒有已知的可能會影響本文報告工作的財務利益或個人關系。
致謝
我們感謝中國科學院上海微系統與信息技術研究所的Mi賢強教授提供的肺芯片資源。本研究得到了中國科學院戰略性優先研究計劃（編號XDB1060000）和中國國家自然科學基金（編號82173822）的支持。
