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血漿氨基酸水平與腹主動(dòng)脈瘤之間的因果關(guān)聯(lián)：來(lái)自孟德?tīng)栯S機(jī)化研究和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的見(jiàn)解

《European Journal of Pharmacology》：The causal association between plasma amino acid levels and abdominal aortic aneurysm: insights from Mendelian randomization and an experimental validation

【字體：大中小】 時(shí)間：2026年03月03日 來(lái)源：European Journal of Pharmacology 4.7

編輯推薦：

　　AAA患者血漿氨基酸水平與疾病風(fēng)險(xiǎn)存在因果關(guān)系，天冬氨酸、谷氨酸和甘氨酸升高風(fēng)險(xiǎn)（OR值1.218-1.349），脯氨酸和色氨酸降低風(fēng)險(xiǎn)（OR值0.856-0.871）。通過(guò)孟德?tīng)栯S機(jī)化雙向分析和小鼠模型驗(yàn)證，證實(shí)脯氨酸補(bǔ)充可有效抑制AAA發(fā)展。

李茂華|肖莎莎|傅凱云|秦琪|王 Lunchang|李欣|舒昌|李潔華

中南大學(xué)第二湘雅醫(yī)院血管外科

摘要

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）是一種嚴(yán)重的血管疾病，破裂時(shí)的死亡率很高。新興證據(jù)表明，代謝因素，特別是血漿氨基酸，可能會(huì)影響AAA的風(fēng)險(xiǎn)，盡管具體的因果關(guān)系尚不清楚。本研究使用孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）和體內(nèi)驗(yàn)證方法來(lái)探討血漿氨基酸與AAA之間的因果關(guān)系。研究利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)進(jìn)行了雙向雙樣本MR分析。與氨基酸水平和AAA相關(guān)的遺傳變異作為工具變量，主要采用逆方差加權(quán)方法。通過(guò)MR-Egger檢驗(yàn)、加權(quán)中位數(shù)檢驗(yàn)和留一法檢驗(yàn)等敏感性分析來(lái)評(píng)估研究的穩(wěn)健性和多效性。在彈性蛋白酶誘導(dǎo)的AAA小鼠模型中進(jìn)行的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)評(píng)估了脯氨酸補(bǔ)充的治療潛力。MR分析確定了五種與AAA風(fēng)險(xiǎn)有因果關(guān)系的氨基酸：天冬氨酸（OR: 1.218, P=0.027）、谷氨酸（OR: 1.349, P<0.001）和甘氨酸（OR: 1.147, P=0.040）與AAA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而脯氨酸（OR: 0.856, P=0.005）和色氨酸（OR: 0.871, P=0.048）與AAA風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。反向MR分析未發(fā)現(xiàn)AAA對(duì)這些氨基酸有因果影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，脯氨酸的補(bǔ)充顯著抑制了小鼠模型中彈性蛋白酶誘導(dǎo)的AAA的發(fā)展。本研究提供了血漿氨基酸與AAA風(fēng)險(xiǎn)之間因果關(guān)系的新證據(jù)，為AAA的發(fā)病機(jī)制提供了有價(jià)值的見(jiàn)解。此外，研究結(jié)果表明脯氨酸補(bǔ)充可能是一種潛在的AAA治療策略，值得進(jìn)一步開(kāi)展轉(zhuǎn)化研究。

引言

腹主動(dòng)脈瘤（AAA）的特征是腹主動(dòng)脈異常擴(kuò)張，定義為直徑增加超過(guò)50%或大于3厘米（Schanzer & Oderich, 2021）。AAA主要影響老年男性，與吸煙、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等風(fēng)險(xiǎn)因素密切相關(guān)。它通常在破裂前沒(méi)有癥狀，但破裂后會(huì)導(dǎo)致高死亡率（Baman & Eskandari, 2022）。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行超聲篩查以實(shí)現(xiàn)早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要（Natzi et al., 2018）。管理措施包括對(duì)小動(dòng)脈瘤的定期監(jiān)測(cè)，以及對(duì)較大動(dòng)脈瘤進(jìn)行手術(shù)治療，如開(kāi)放修復(fù)或血管內(nèi)動(dòng)脈瘤修復(fù)（EVAR）（Sakalihasan et al., 2005; Jonathan et al., 2023）。目前臨床上尚無(wú)有效的藥物治療方法來(lái)防止AAA擴(kuò)大，這凸顯了開(kāi)發(fā)新治療藥物或?qū)ふ倚碌姆肿影悬c(diǎn)的迫切需求（Jonathan, 2018; Jonathan et al., 2023）。AAA患者應(yīng)接受全面的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理，包括生活方式的改變（如鍛煉和健康飲食）、戒煙、控制血壓以及使用他汀類(lèi)藥物和抗血小板藥物進(jìn)行治療，但重點(diǎn)在于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)而非直接減緩AAA的生長(zhǎng)（Wanhainen et al., 2024）。

代謝因素，尤其是血漿氨基酸，已成為心血管疾病研究的關(guān)鍵焦點(diǎn)（Linlin et al., 2017; Durante, 2020; Gabor et al., 2021）。除了在蛋白質(zhì)合成中的作用外，氨基酸還參與關(guān)鍵代謝途徑，影響內(nèi)皮功能（Li et al., 2022）、炎癥（Zheng et al., 2023）和氧化應(yīng)激（Ruocco et al., 2021），所有這些都與AAA的發(fā)展和進(jìn)展有關(guān)（DeRoo et al., 2022; Márquez-Sánchez & Koltsova, 2022）。先前的研究表明AAA患者的氨基酸代謝發(fā)生了改變（Guo et al., 2020; Lieberg et al., 2021）。雖然一些氨基酸與AAA有關(guān)（Fan et al., 2019; Wang et al., 2024），但其直接的因果關(guān)系仍不清楚，這表明需要進(jìn)一步研究。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）分析是一種探索因果關(guān)系的穩(wěn)健方法，它使用遺傳變異作為工具變量。這種方法通過(guò)隨機(jī)分配基因來(lái)最小化觀察性研究中常見(jiàn)的混雜因素和反向因果關(guān)系的偏差（Davey Smith & Hemani, 2014; Zuber et al., 2022）。本研究全面探討了循環(huán)血漿氨基酸與AAA之間的因果聯(lián)系。利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)識(shí)別與血漿氨基酸水平相關(guān)的遺傳變異，并將這些遺傳變異作為工具變量來(lái)評(píng)估它們對(duì)AAA風(fēng)險(xiǎn)的影響。反之，我們也研究了AAA的遺傳傾向是否會(huì)影響血漿氨基酸水平，從而全面了解它們之間的相互關(guān)系。最后，使用彈性蛋白酶誘導(dǎo)的AAA小鼠模型來(lái)評(píng)估特定氨基酸對(duì)AAA進(jìn)展的影響。這些發(fā)現(xiàn)可能為AAA的預(yù)防和治療提供理論基礎(chǔ)和新視角。

研究設(shè)計(jì)

本研究采用雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）方法，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估雙向因果關(guān)系。為確保結(jié)果的穩(wěn)健性，我們遵循了MR分析的三個(gè)核心假設(shè)：（1）工具變量（IVs）必須與暴露因素有強(qiáng)相關(guān)性；（2）IVs必須不受未測(cè)量混雜因素的影響；（3）IVs應(yīng)僅通過(guò)暴露途徑影響結(jié)果，而不涉及其他途徑。

血漿氨基酸與AAA之間的因果效應(yīng)

為了研究血漿氨基酸對(duì)AAA風(fēng)險(xiǎn)的因果影響，進(jìn)行了一系列工具變量（IV）篩選程序。共識(shí)別出453個(gè)與20種氨基酸相關(guān)的SNP，并將其納入分析。所有選定的SNP的F統(tǒng)計(jì)量均大于10，排除了弱工具變量偏差。詳細(xì)的IV信息見(jiàn)補(bǔ)充表2。

孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）分析詳見(jiàn)補(bǔ)充表3和圖1，用于評(píng)估因果關(guān)系。

討論

本研究利用孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）方法探討了血漿氨基酸與腹主動(dòng)脈瘤（AAA）風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系。研究結(jié)果表明，某些氨基酸（如天冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、脯氨酸（Pro）和色氨酸（Trp）可能對(duì)AAA風(fēng)險(xiǎn)有因果影響。天冬氨酸、谷氨酸和甘氨酸水平升高與AAA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而脯氨酸和色氨酸水平升高似乎可以降低風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)血漿氨基酸水平與AAA風(fēng)險(xiǎn)之間存在潛在的因果關(guān)系。天冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu）和甘氨酸（Gly）水平升高與AAA風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而脯氨酸（Pro）和色氨酸（Trp）水平升高與AAA風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，脯氨酸是一種新的保護(hù)因素，能夠減少氧化應(yīng)激和炎癥。

作者貢獻(xiàn)聲明

肖莎莎：數(shù)據(jù)驗(yàn)證、調(diào)查、數(shù)據(jù)管理。李茂華：初稿撰寫(xiě)、調(diào)查、數(shù)據(jù)管理、概念構(gòu)思。李潔華：審稿與編輯、資源協(xié)調(diào)、項(xiàng)目管理、概念構(gòu)思。舒昌：監(jiān)督。李欣：數(shù)據(jù)驗(yàn)證、監(jiān)督。王 Lunchang：數(shù)據(jù)驗(yàn)證、調(diào)查。秦琪：調(diào)查、數(shù)據(jù)管理。傅凱云：軟件支持、調(diào)查

倫理批準(zhǔn)和參與同意

公開(kāi)可用數(shù)據(jù)的倫理批準(zhǔn)信息見(jiàn)原始出版物。所有參與者均提供了書(shū)面知情同意書(shū)。這些研究的原始出版物中包含了赫爾辛基宣言的相關(guān)內(nèi)容。本研究?jī)H使用了相關(guān)GWAS的匯總數(shù)據(jù)。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均獲得了中南大學(xué)第二湘雅醫(yī)院動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)的預(yù)先批準(zhǔn)。