《BREAST》：Impact of screening on late-stage breast cancer in the Netherlands: a population-based cohort study (2007-2016)
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本研究旨在解答關于荷蘭國家乳腺癌篩查計劃（BCSP）對降低晚期乳腺癌發病的真實影響這一關鍵問題。研究人員通過鏈接全國癌癥登記（NCR）與篩查數據庫，對2007-2016年間超過10萬名女性的個體數據進行分析，評估篩查相關性與檢出模式對晚期乳腺癌（定義包括進展期BC和轉移性BC）發病的影響。結果顯示，與篩查相關及篩查檢出的乳腺癌相比，非篩查相關/非篩查檢出的乳腺癌被診斷為晚期（尤其是轉移性）的風險顯著更高（調整后OR分別高達3.24-12.66），且此關聯在所有HR/HER2定義的分子亞型中均一致存在。這為基于人群的乳腺癌篩查在促進早期診斷、降低晚期疾病負擔方面的有效性提供了強有力的實證證據。
乳腺癌（Breast Cancer, BC）是全球女性中最常見的惡性腫瘤，其早期發現與治療是降低死亡率的關鍵。為此，包括荷蘭在內的許多國家都實施了全國性的乳腺癌篩查計劃（Breast Cancer Screening Programme, BCSP），旨在通過定期 mammography 檢查，在癥狀出現前就揪出疾病的苗頭。然而，一個持續存在的爭論是：生存率的改善究竟在多大程度上歸功于篩查帶來的早期發現，又有多大程度是近年來乳腺癌治療方法突飛猛進的結果？單純用死亡率來評估篩查效果往往需要很長的隨訪時間，且易受治療進步干擾。因此，利用診斷時的晚期乳腺癌發病率作為替代指標，來更靈敏地衡量篩查的即時效果，成為一種備受關注的研究思路。但既往研究結論不一，有的顯示篩查能顯著降低晚期乳腺癌發病，有的則結果模糊。這些分歧可能源于研究設計、晚期定義、以及對乳腺癌這種高度異質性疾病的分子亞型差異考慮不足。為了解決這些爭議，更精準地評估荷蘭國家篩查項目的真實影響，一個研究團隊展開了這項深入分析。
為了開展這項研究，研究人員主要運用了以下幾項關鍵技術方法：首先，他們進行了大規模的人群隊列數據鏈接，將荷蘭癌癥登記處（Netherlands Cancer Registry, NCR）中2007年至2016年所有50-74歲女性的乳腺癌診斷記錄，與荷蘭國家乳腺癌篩查計劃（BCSP）的個體參與數據庫進行精確鏈接。其次，他們采用了基于個體篩查行為的暴露定義，明確定義了“篩查相關乳腺癌”（診斷于末次參加篩查后24個月內）和“篩查檢出乳腺癌”（診斷于篩查陽性結果后12個月內）。再者，研究運用了基于 TNM分期系統的晚期乳腺癌雙定義，即“進展期BC”（包括T3-T4, N2-N3 或 M1）和“轉移性BC”（僅M1）。最后，通過多變量邏輯回歸模型，在調整年齡和社會經濟地位（Socioeconomic Status, SES）后，分析了篩查狀態與晚期乳腺癌診斷的關聯，并進一步按HR/HER2定義的分子亞型進行分層分析。
3.1. 參與者
研究最終納入了108,253名在2007年至2016年間診斷為乳腺癌的荷蘭女性。參與者篩選流程如圖1所示。數據顯示，在非篩查相關乳腺癌組中，晚期癌癥的比例（23.6%為進展期BC，9.6%為轉移性BC）顯著高于篩查相關組（8.7%和1.7%）。同樣，在非篩查檢出組中，晚期癌癥比例（22.2%為進展期BC，7.5%為轉移性BC）也遠高于篩查檢出組（4.9%和0.7%）。
3.2. 總體、晚期和早期乳腺癌的發病率
2007年至2016年間，乳腺癌的年齡標準化發病率在2007年后超過每10萬女性400例，并在2013年前上升，之后下降。同期，進展期乳腺癌的發病率從每10萬女性55.2例下降至46.9例，而轉移性乳腺癌的發病率則保持在每10萬女性20例以下，相對穩定（從13.9輕微上升至17.2）。篩查參與率從2007年的82.4%下降至2016年的77.3%。
3.3. 篩查相關和篩查檢出的乳腺癌診斷與晚期疾病的關聯
多變量分析顯示，與非篩查相關乳腺癌相比，篩查相關乳腺癌被診斷為進展期BC的調整后比值比（aOR）為3.24（95% CI: 3.12–3.37），被診斷為轉移性BC的aOR高達6.40（95% CI: 5.98–6.85）。關聯強度在篩查檢出狀態中更為驚人：與非篩查檢出乳腺癌相比，篩查檢出乳腺癌被診斷為進展期BC的aOR為5.54（95% CI: 5.31–5.78），被診斷為轉移性BC的aOR更是達到了12.66（95% CI: 11.41–14.05）。這表明，通過篩查發現的乳腺癌，其診斷時為晚期的風險極低。
3.4. 按亞型分層的篩查相關和篩查檢出乳腺癌診斷與晚期疾病的關聯
研究進一步按免疫組化定義的分子亞型進行了分層分析。如圖3所示，篩查對降低晚期診斷風險的積極關聯在所有四種HR/HER2亞型（HR+/HER2?, HR+/HER2+, HR?/HER2+, HR?/HER2?）中均被觀察到。其中，關聯最強的是占比最高、生物學行為更為惰性的HR+/HER2?亞型腫瘤。對于該亞型，非篩查相關乳腺癌診斷為進展期和轉移性疾病的aOR分別為3.16和6.69；非篩查檢出乳腺癌的相應aOR分別為4.76和11.80。相比之下，更具侵襲性的亞型（如HR?/HER2+和三陰性乳腺癌）的關聯強度相對較弱，這可能源于其進展迅速，縮短了可通過篩查發現的臨床前窗口期。
研究的結論與討論部分深刻闡釋了其發現的意義。這項基于荷蘭全國人群的十年隊列研究證實，參與國家乳腺癌篩查計劃并與篩查相關的乳腺癌，在診斷時處于晚期（尤其是已發生轉移）的風險顯著低于非篩查相關者。這一關聯在嚴格定義的“篩查檢出”癌中尤為強烈。更重要的是，這種保護性關聯跨越了所有基于HR/HER2狀態的分子亞型，表明篩查的益處具有普適性，而非僅局限于某些特定類型的腫瘤。
該研究為“篩查能有效促進乳腺癌早期診斷”這一觀點提供了迄今為止最有力、最精細的實證證據之一。它巧妙地繞過了用死亡率評估時所需的長周期和治療方法混雜因素，直接以晚期發病率為抓手，清晰展現了篩查項目的即時產出效果。研究指出，2007-2016年間荷蘭進展期乳腺癌發病率的下降，很可能反映了篩查及同期乳房X線攝影技術數字化升級共同帶來的早期檢測率提升。而轉移性乳腺癌發病率的穩定，則提示篩查對預防初診即轉移的效果可能有限，這部分晚期疾病或許更多源于治療后的復發。
此外，研究通過鏈接個體水平的篩查與癌癥登記數據，避免了使用地區匯總數據可能帶來的生態學謬誤，極大提升了評估的精確度。它明確區分了“篩查相關”（評估項目整體表現）和“篩查檢出”（評估篩查測試本身）兩個概念，為未來更細致地評估篩查項目不同環節的效果提供了框架。研究者也坦承了研究的局限性，例如缺乏高危人群（如有家族史者）的信息可能導致對非篩查組風險的略微高估，以及數據只更新至2016年等。
總而言之，Yixuan Lin、Grigory Sidorenkov等人的這項工作有力地證明，一個實施良好、參與率高的全國性乳腺癌篩查計劃，能夠強力且一致地將乳腺癌的診斷階段“左移”——即更早地發現疾病。這不僅是降低乳腺癌死亡率的重要基礎，也意味著患者可能因此獲得更輕的治療負擔、更好的生活質量以及更高的治愈希望。研究最終強調，為確保篩查項目發揮最大效用，持續優化項目設計、努力提高目標人群的參與率至關重要。這項發表在《BREAST》上的研究，為全球范圍內乳腺癌篩查政策的制定、評估與優化，貢獻了一份基于高質量真實世界證據的堅實基石。
