《American Journal of Obstetrics & Gynecology MFM》：Safety of Acetaminophen Use in Pregnancy: Review of Existing Evidence
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阿司匹林孕期使用與神經發育及生殖風險關聯性研究，指出現有觀察性證據顯示小風險但缺乏因果證據，支持國際指南推薦謹慎使用。
Rachela Smith | Jonathan S. Zipursky
邁克爾·G·德格魯特醫學院，加拿大安大略省漢密爾頓市
摘要
對乙酰氨基酚是妊娠期間最常用的解熱鎮痛藥，但最近對其生殖安全性的擔憂引發了討論。綜述文章和監管建議強調了妊娠期間接觸對乙酰氨基酚與不良神經發育結果（包括自閉癥譜系障礙（ASD）和注意力缺陷/多動障礙（ADHD））、生殖問題以及內分泌異常之間的關聯。本文探討了這些關聯背后的生物學合理性、流行病學證據和方法學局限性。系統評價和薈萃分析顯示，ASD和ADHD的風險略有增加，但在同胞對照分析中這種風險非常小。關于對乙酰氨基酚對男性生殖系統的影響（如隱睪癥和生殖器距離縮短）的證據并不一致。觀察性研究的主要偏差包括指示性混淆、回憶偏差和信息偏差。盡管現有數據需要進一步審查，但因果關系的證據仍然不足，整體證據并不支持改變目前的用藥實踐。我們支持國際監管機構和產科界的現行共識，即建議在妊娠期間謹慎使用對乙酰氨基酚作為首選的鎮痛和解熱藥物。
引言
對乙酰氨基酚（N-乙酰對氨基酚，撲熱息痛，Tylenol?）是妊娠期間最常用的非處方藥，用于治療疼痛和發熱。據估計，全球超過50%的孕婦會使用對乙酰氨基酚，其中大多數是用于緩解疼痛。1, 2 對乙酰氨基酚被認為是妊娠期間的首選鎮痛和解熱藥物，因為它具有歷史上的良好安全性記錄，且沒有其他合適的替代品。相比之下，非甾體抗炎藥（NSAIDs）與早期妊娠丟失、腎臟發育異常和動脈導管早閉有關。3 此外，妊娠期間使用阿片類鎮痛藥與先天性畸形、新生兒戒斷綜合征以及母親成癮的風險相關。3, 4, 5
盡管對乙酰氨基酚已在妊娠期間使用了數十年，但2025年9月美國總統建議謹慎使用該藥物，原因是擔心它會增加自閉癥譜系障礙（ASD）和其他神經發育障礙（NDDs）的風險。6 一些實驗和流行病學研究也報告了妊娠期間使用對乙酰氨基酚與生殖和泌尿生殖系統疾病風險增加之間的聯系。7 隨后，美國食品藥品監督管理局（FDA）修改了對乙酰氨基酚（及其相關Tylenol?產品）的標簽，指出孕婦使用該藥物可能與兒童出現ASD和注意力缺陷/多動障礙（ADHD）等神經系統疾病的風險增加有關。8
鑒于近期媒體的廣泛報道，患者和臨床醫生對妊娠期間使用對乙酰氨基酚的安全性再次產生了擔憂。關于如何解讀現有數據以及如何向患者正確提供關于妊娠期間使用對乙酰氨基酚的建議，也出現了許多問題。本文旨在總結有關妊娠期間使用對乙酰氨基酚安全性的證據，并對其強度、局限性和臨床意義進行批判性分析。
藥理學與胎盤轉運
對乙酰氨基酚的確切作用機制尚不清楚。歷史上，它被歸類為NSAIDs之一，因為它能夠抑制環氧化酶（COX）途徑，從而減少中樞神經系統（CNS）中的前列腺素合成。9 對乙酰氨基酚可以輕松穿過血腦屏障，具有鎮痛和解熱作用。然而，與NSAIDs不同，對乙酰氨基酚沒有外周抗炎作用，并且其抑制COX酶的作用不依賴于直接結合。
實驗證據與生物學合理性
大多數將對乙酰氨基酚與不良神經發育和生殖結果聯系起來的機制證據來自動物和體外研究。這些提出的機制仍具有推測性，實驗研究和動物模型的發現并不總是適用于人類。
將對乙酰氨基酚與不良嬰兒結果聯系起來的證據
2021年，一組科學家發表了一份國際共識聲明，建議妊娠期間避免使用對乙酰氨基酚，因為越來越多的研究表明，妊娠期間使用對乙酰氨基酚可能導致某些神經發育、生殖和泌尿生殖系統疾病。7 將對乙酰氨基酚與不良妊娠結果聯系起來的大多數數據集中在兩個方面：1. 神經發育障礙（包括ASD和ADHD）；2. 生殖和內分泌效應（包括男性生殖系統影響）。
觀察性研究的方法學批評
評估妊娠期間對乙酰氨基酚安全性的一個主要挑戰是從關聯中推斷因果關系。建立因果關系的金標準是隨機對照試驗（RCTs）。例如，可以將對乙酰氨基酚（或不使用）作為治療手段的孕婦進行隨機分組，并在隨后幾年對其嬰兒進行連續評估。但由于倫理和實際原因，這種試驗不太可能實施。
綜合分析：整體證據表明什么?
我們提出三點結論來總結妊娠期間使用對乙酰氨基酚的風險。首先，不應忽視將某些不良嬰兒結果與妊娠期間使用對乙酰氨基酚聯系起來的文獻。有一些實驗和觀察性證據表明可能存在這種小關聯。其次，目前的因果關系證據不足，相關文獻應結合方法學局限性進行批判性分析。
當前共識與指南
主要的監管機構、產科機構和致畸學機構都發布了指南，重申妊娠期間使用對乙酰氨基酚的安全性。90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97 其中，美國婦產科醫師學會（American College of Obstetricians and Gynecologists）、加拿大婦產科醫師學會（Society for Obstetricians and Gynecologists of Canada）和英國皇家婦產科醫師學會（Royal College of Obstetricians and Gynecologists）都推薦在妊娠期間將對乙酰氨基酚作為首選的鎮痛和解熱藥物。92, 94, 95 最近發表的文章6重新引發了關于這一問題的討論。
未來研究方向
僅僅呼吁進行更多研究是不夠的，因為重復相同的觀察性研究不太可能顯著改變人們對妊娠期間對乙酰氨基酚安全性的理解。鑒于隨機對照試驗難以實施，未來的研究應側重于設計良好的觀察性研究。未來的觀察性研究應優先采用前瞻性設計，使用標準化的結果定義和客觀的藥物暴露測量方法，以減少回憶偏差。
結論
最近發表的文章和媒體報道促使人們重新審視妊娠期間對乙酰氨基酚的安全性。現有觀察性研究表明，妊娠期間接觸對乙酰氨基酚與某些神經發育障礙之間存在小關聯。但在同胞對照和偏差調整后的分析中，這些關聯顯著減弱，這突顯了未測量混雜因素的潛在影響，從而削弱了因果關系的論據。
關于手稿準備過程中生成式AI和AI輔助技術的聲明
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CRediT作者貢獻聲明
Rachela Smith： 寫作——審閱與編輯、初稿撰寫、概念構思。Jonathan S. Zipursky： 寫作——審閱與編輯、初稿撰寫、概念構思。
