在正畸牙齒移動(dòng)過(guò)程中，通過(guò)Nrf2/Keap1/p62抗氧化途徑實(shí)現(xiàn)根吸收的力閾值依賴性調(diào)節(jié)
《American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics》：Force threshold-dependent modulation of root resorption via the Nrf2/Keap1/p62 antioxidant pathway during orthodontic tooth movement
編輯推薦：
正畸誘導(dǎo)根吸收（OIRR）機(jī)制研究顯示，Nrf2/Keap1/p62通路在機(jī)械載荷下呈現(xiàn)閾值依賴性，適力度力激活抗氧化通路維持牙周穩(wěn)態(tài)，過(guò)度載荷導(dǎo)致通路飽和引發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥及根吸收，揭示力閾值對(duì)OIRR的關(guān)鍵調(diào)控作用。
陳一玲|江玉坤|陳曉婷|林恒毅|王一玨|陳碩|胡家儀
四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院口腔疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及國(guó)家口腔疾病臨床研究中心，中國(guó)成都
引言
正畸誘導(dǎo)的根吸收（OIRR）是正畸治療中常見但尚未完全理解的并發(fā)癥。新興證據(jù)表明氧化應(yīng)激與機(jī)械負(fù)荷有關(guān)。然而，在不同力量作用下牙周組織中氧化還原穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）作為抗氧化防御的主要調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)控炎癥和骨重塑，但其在不同力量作用下的具體機(jī)制尚未明確。
方法
在體外條件下，將牙周韌帶成纖維細(xì)胞暴露于不同級(jí)別的壓縮力（0-2 g/cm2）下，以評(píng)估Nrf2/kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Keap1）/sequestosome 1（p62）通路的激活情況以及下游的炎癥和破骨細(xì)胞反應(yīng)。同時(shí)進(jìn)行了Nrf2信號(hào)通路的基因和藥物調(diào)控實(shí)驗(yàn)。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，利用輕力（10 g）和大力（40 g）的正畸牙齒移動(dòng)模型來(lái)研究Nrf2在牙周重塑和根吸收中的作用。
結(jié)果
Nrf2的活性表現(xiàn)出閾值依賴性：中等程度的力（≤1.5 g/cm2）可激活Nrf2/HO-1通路，維持氧化還原平衡并限制炎癥；而過(guò)大的力（2 g/cm2）會(huì)導(dǎo)致Nrf2飽和，從而引發(fā)ROS積累、加劇炎癥并促進(jìn)破骨細(xì)胞生成。敲低Keap1可恢復(fù)抗氧化能力并減輕炎癥，而敲低p62則會(huì)抑制Nrf2的激活并加重組織損傷。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，大力會(huì)持續(xù)誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)并導(dǎo)致嚴(yán)重的根吸收，這種效應(yīng)在Nrf2被抑制時(shí)更為明顯。
結(jié)論
Nrf2/Keap1/p62通路的力依賴性飽和機(jī)制起到了連接氧化應(yīng)激和炎癥的關(guān)鍵作用。Nrf2作為牙周組織穩(wěn)態(tài)的機(jī)械敏感調(diào)節(jié)因子，可能是預(yù)防根吸收的潛在治療靶點(diǎn)。
部分內(nèi)容摘錄
材料與方法
從Dashuo Biology Technology（中國(guó)成都）購(gòu)買了8周大的雄性C57BL/6小鼠，并在12小時(shí)光照和黑暗循環(huán)、25°C-28°C的環(huán)境中適應(yīng)一周。所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均獲得四川大學(xué)動(dòng)物倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：WCHSIRB-D-2022-157）。
為了建立OTM模型，在上頜右側(cè)第一磨牙和上頜門牙之間固定了一個(gè)鎳鈦合金彈簧。
結(jié)果
通過(guò)建立OTM模型，研究了在10 g（輕力）和40 g（大力）作用下的牙周組織重塑情況。HE染色和Sirius Red染色結(jié)果顯示，在第1-3天，40 g組出現(xiàn)了明顯的玻璃樣變（見補(bǔ)充圖1，A和B）。兩種力量下，牙周韌帶（PDL）寬度在第1天和第3天均顯著減小，其中40 g組的減少更為明顯。到第7天時(shí)，40 g組的PDL寬度恢復(fù)到基線水平，而10 g組則逐漸恢復(fù)。
討論
OIRR是正畸治療中常見的醫(yī)源性并發(fā)癥。雖然通常表現(xiàn)為亞臨床狀態(tài)，但在嚴(yán)重情況下可能導(dǎo)致牙齒顯著縮短，從而影響牙齒的長(zhǎng)期穩(wěn)定性和治療效果。
本研究發(fā)現(xiàn)，先前未被認(rèn)識(shí)的、依賴于力量閾值的抗氧化調(diào)節(jié)機(jī)制異常是OIRR的核心機(jī)制。中等程度的機(jī)械負(fù)荷（≤1.5 g/cm2）可激活Nrf2/Keap1/p62通路，增強(qiáng)HO-1介導(dǎo)的抗氧化反應(yīng)。
結(jié)論
本研究表明，Nrf2/Keap1/p62通路是正畸負(fù)荷過(guò)程中氧化還原平衡的機(jī)械敏感調(diào)節(jié)因子。中等程度的壓縮力可激活Nrf2驅(qū)動(dòng)的抗氧化反應(yīng)，維持牙周組織的穩(wěn)態(tài)；而過(guò)大的力則會(huì)超出該通路的調(diào)節(jié)能力，導(dǎo)致氧化應(yīng)激積累、持續(xù)炎癥和根吸收。我們的研究揭示了Nrf2活性的力依賴性飽和機(jī)制。
作者貢獻(xiàn)
陳一玲負(fù)責(zé)方法學(xué)設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)整理、可視化及初稿撰寫；江玉坤負(fù)責(zé)方法學(xué)設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、數(shù)據(jù)整理、項(xiàng)目管理和修訂；陳曉婷負(fù)責(zé)資源準(zhǔn)備、數(shù)據(jù)分析及驗(yàn)證；林恒毅負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理和軟件應(yīng)用；王一玨負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理和數(shù)據(jù)分析。
