概覽

近年來，共價藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域經(jīng)歷了顯著復(fù)興，這一趨勢體現(xiàn)在截至2025年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)超過125種共價藥物，這充分證明了它們的巨大治療潛力。隨著計算能力的不斷提升和海量數(shù)據(jù)的積累，深度學(xué)習(xí)（DL）正在深刻地改變多個領(lǐng)域，從自然語言處理到藥物發(fā)現(xiàn)。在共價藥物的開發(fā)過程中，基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法和人工智能（AI）的高級計算方法展現(xiàn)出巨大潛力。實現(xiàn)這一潛力依賴于構(gòu)建一個協(xié)同生態(tài)系統(tǒng)。在這里，我們將這個“生態(tài)系統(tǒng)”定義為一組集成組件，包括：(i) 經(jīng)過精心整理的與共價藥物相關(guān)的數(shù)據(jù)庫；(ii) 基于AI/物理學(xué)的預(yù)測和評分模型；(iii) 覆蓋位點識別、對接/虛擬篩選和先導(dǎo)化合物優(yōu)化的互操作計算工作流程；(iv) 閉環(huán)反饋機制，該機制系統(tǒng)地將實驗結(jié)果納入數(shù)據(jù)資源，以更新和完善模型。這一切始于系統(tǒng)地收集過去的實驗結(jié)果，從而構(gòu)建高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫。這些數(shù)據(jù)庫為開發(fā)能夠精確對接并加速下游任務(wù)（如分子對接和大規(guī)模虛擬篩選以及先導(dǎo)化合物優(yōu)化）的AI驅(qū)動計算工具提供了基礎(chǔ)。這些AI工具的應(yīng)用不僅指導(dǎo)實驗設(shè)計，其產(chǎn)生的關(guān)鍵數(shù)據(jù)也會反饋到數(shù)據(jù)庫中，進(jìn)一步豐富數(shù)據(jù)庫內(nèi)容。此外，在共價藥物這一前沿領(lǐng)域，精確識別目標(biāo)蛋白上的“可成藥”共價位點已成為另一個至關(guān)重要的下游任務(wù)。

在本報告中，我們描述了一個基于結(jié)構(gòu)和AI的共價藥物發(fā)現(xiàn)計算生態(tài)系統(tǒng)，并強調(diào)了我們在該領(lǐng)域的貢獻(xiàn)。通過將數(shù)據(jù)庫、模型、工作流程和實驗反饋明確整合到一個框架中，本報告超越了單純列舉各個工具的范疇，而是提供了一個系統(tǒng)且全面的視角，展示了一個由數(shù)據(jù)和計算引擎（包括AI）驅(qū)動的共價藥物發(fā)現(xiàn)生態(tài)系統(tǒng)。我們重點介紹了該生態(tài)系統(tǒng)如何系統(tǒng)地應(yīng)對從共價結(jié)合位點識別到先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的各種挑戰(zhàn)，從而從根本上加速下一代共價療法的研發(fā)。首先，我們闡述了構(gòu)建和更新共價數(shù)據(jù)庫的哲學(xué)理念，強調(diào)了高質(zhì)量數(shù)據(jù)的必要性。隨后，我們深入探討了一系列先進(jìn)的AI驅(qū)動計算方法，探索了深度學(xué)習(xí)在分子對接、共價結(jié)合位點預(yù)測和先導(dǎo)化合物優(yōu)化等任務(wù)中的潛力。為了彌合計算理論與實驗驗證之間的差距，我們將以發(fā)現(xiàn)高效的共價CRM1抑制劑為例，詳細(xì)說明如何利用我們定制的基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選流程實現(xiàn)從計算預(yù)測到生物學(xué)驗證的無縫工作流程。本節(jié)旨在為希望利用這些強大計算工具的實驗研究人員提供實用指導(dǎo)。最后，我們指出了這一AI引擎的局限性和潛在問題——這些問題在開發(fā)AI驅(qū)動的共價對接算法時同樣值得關(guān)注。基于我們團(tuán)隊最近對AI對接方法的基準(zhǔn)測試，我們客觀評估了當(dāng)前的性能，并討論了像AlphaFold3這樣的變革性進(jìn)展可能如何重塑該領(lǐng)域。