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我們報(bào)道了從(S)-甘油醇高效合成倍半萜類(lèi)化合物daphnepapytone A的方法。該合成的基礎(chǔ)是通過(guò)還原裂解一種Pauson–Khand衍生的環(huán)戊烯酮醚來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這種方法能夠高效獲得一種三取代的手性環(huán)戊烯酮，而這種化合物通過(guò)其他方法難以獲得。為了引入環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，我們?cè)谙┩�存在下用烯丙基氣體對(duì)其進(jìn)行處理，最壞的情況下得到了外消旋的環(huán)丁烷，最好的情況下得到了內(nèi)消旋產(chǎn)物和外消旋產(chǎn)物的1:1混合物。在后續(xù)步驟中，一種醛發(fā)生了偶聯(lián)反應(yīng)，將不需要的外消旋異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為了內(nèi)消旋異構(gòu)體，從而顯著提高了最終產(chǎn)率。最后，通過(guò)第二次Pauson–Khand反應(yīng)將環(huán)狀結(jié)構(gòu)連接起來(lái)，僅需一步即可得到目標(biāo)產(chǎn)物。

daphnepapytone A是一種不尋常的倍半萜類(lèi)化合物，最初是從東亞地區(qū)海拔700至3100米之間的常綠灌木Daphne papyracea的干燥莖中分離出來(lái)的。(1)研究表明，這種灌木的提取物具有抑制丙型肝炎病毒蛋白酶的活性。(2)具體來(lái)說(shuō)，daphnepapytone A具有中等的α-糖苷酶抑制活性（IC50 = 159 μM)。(1)在其首次被分離出三年后，其獨(dú)特的環(huán)戊烯酮-環(huán)狀[4.3.0.0^3,9]壬烷骨架結(jié)構(gòu)引起了有機(jī)化學(xué)家的興趣，隨后有四種不同的全合成方法被發(fā)表出來(lái)。(3?6)所有這些方法都是以(R)-香葉醇為起始原料進(jìn)行的外消旋體池合成，從而引入了具有正確立體信息的異丙基基團(tuán)。通過(guò)Eschenmoser–Tanabe裂解反應(yīng)，香葉醇被轉(zhuǎn)化為烯炔化合物1；Nay、Li/She和Hanson的合成方法采用了仿生策略，利用銠催化的Pauson–Khand反應(yīng)將烯炔化合物轉(zhuǎn)化為油狀倍半萜化合物7，后者被認(rèn)為是daphnepapytone A生物合成過(guò)程中的中間體。(1)實(shí)際上，分子內(nèi)的[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)能夠有效地進(jìn)行，生成daphnepapytone A的四環(huán)前體6；隨后通過(guò)烯酮附近的CH氧化反應(yīng)，再選擇性地將其還原為目標(biāo)化合物。Stoltz則采用了不同的方法來(lái)構(gòu)建環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，在一次不尋常的熱烯酮-烯[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)中成功獲得了所需的環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，盡管對(duì)目標(biāo)內(nèi)消旋產(chǎn)物的選擇性較低。(8)隨后通過(guò)Co2CO8介導(dǎo)的Pauson–Khand反應(yīng)得到了daphnepapytone A的四環(huán)骨架，最終化合物也是通過(guò)類(lèi)似的氧化-還原序列獲得的。

圖1. 以往合成方法與我們的合成方法的比較

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在我們的合成方案中（圖2），我們考慮省略以往方法中步驟6中的CH氧化步驟，直接使用丙炔醇7參與Pauson–Khand反應(yīng)來(lái)獲得目標(biāo)化合物。如果無(wú)法通過(guò)其他方法調(diào)整丙炔基有機(jī)金屬試劑的立體選擇性，那么可以通過(guò)醛的不對(duì)稱(chēng)炔化反應(yīng)來(lái)制備丙炔醇。醛可以通過(guò)甘油醇8的高產(chǎn)率裂解反應(yīng)獲得。含有甲基亞基的環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)可以通過(guò)前體9的光化學(xué)烯酮-烯[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)以頭對(duì)頭的方式引入。雖然不對(duì)稱(chēng)的銠催化Pauson–Khand反應(yīng)已經(jīng)很成熟，但通常需要超過(guò)5 mol%的催化劑負(fù)載量(12,13)，因此制備克級(jí)化合物的成本較高。因此，我們提出了采用鈷催化的Pauson–Khand反應(yīng)來(lái)制備易于獲得的立體選擇性良好的丙炔醇11。盡管對(duì)于分子內(nèi)光化學(xué)[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)（圖2ii）所需的立體選擇性存在疑問(wèn)（因?yàn)槟壳皼](méi)有關(guān)于2,3,4-或3,4-取代單環(huán)戊烯酮的此類(lèi)反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道），但我們?nèi)試L試應(yīng)用Wiesner的模型來(lái)指導(dǎo)合成。對(duì)于四酮18的合成，已有文獻(xiàn)報(bào)道通過(guò)光照能夠以超過(guò)80%的產(chǎn)率獲得外消旋產(chǎn)物13；然而，對(duì)于OTBS取代的環(huán)戊烯酮，只能得到外消旋產(chǎn)物14和內(nèi)消旋產(chǎn)物的混合物。盡管這些挑戰(zhàn)存在，我們?nèi)曰�于Wiesner的模型設(shè)計(jì)了合成方案，認(rèn)為在激發(fā)態(tài)下甲基基團(tuán)與殘基R的相互作用會(huì)有利于生成內(nèi)消旋產(chǎn)物。然而這一假設(shè)被證明是錯(cuò)誤的。

圖2. 合成方案2

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^a daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 關(guān)于環(huán)戊烯酮[2 + 2]光化學(xué)環(huán)加成反應(yīng)立體化學(xué)的文獻(xiàn)綜述以及我們合成方案中潛在內(nèi)消旋選擇性的理論依據(jù)。

合成過(guò)程（圖3，白色部分）首先使用PMBCl對(duì)(S)-甘油醇進(jìn)行保護(hù)，然后通過(guò)硫烷基進(jìn)攻將其轉(zhuǎn)化為已知的手性烯丙基醇18，隨后將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丙炔醇19。使用TBDPS保護(hù)的甘油醇進(jìn)行初步合成時(shí)，由于硅基遷移現(xiàn)象導(dǎo)致產(chǎn)率降低(24,25)。手性烯炔19在30巴CO壓力下，使用僅含5 mol%鈷和20 mol%二甲氧乙烷的催化劑進(jìn)行了催化Pauson–Khand反應(yīng)(26)，高產(chǎn)率地生成了環(huán)戊烯酮20，并通過(guò)色譜法分離出了次要異構(gòu)體。為了獲得21a中的自由甲基基團(tuán)，在冰醋酸中的鋅懸浮液中經(jīng)過(guò)10分鐘后定量切斷了連接鏈(27,28)。雖然有報(bào)道指出可以通過(guò)Pauson–Khand反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行還原裂解，但我們的方法避免了使用Co2CO8的計(jì)量需求。隨后進(jìn)行了不同的光化學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)“支持信息”），發(fā)現(xiàn)使用不同的保護(hù)基團(tuán)對(duì)目標(biāo)內(nèi)消旋產(chǎn)物的選擇性較差。在-78°C的THF中，未保護(hù)的二醇21b僅形成了約1:1的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物。提高溫度后，產(chǎn)率接近1:1，但產(chǎn)生了大量副產(chǎn)物。增加溶劑的極性并保持較低的冰點(diǎn)（例如THF/DMF 1:1）有利于外消旋產(chǎn)物的形成。由于底物21a的體積較大，進(jìn)一步降低了所需內(nèi)消旋產(chǎn)物的比例。盡管如此，我們?nèi)試L試使用TBS保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行合成，但最終得到了外消旋產(chǎn)物22c。由于在NMR管中加入少量堿性氧化鋁后，異構(gòu)化反應(yīng)的效果最佳，形成了11:2的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物。通過(guò)DFT計(jì)算確認(rèn)了兩種異構(gòu)醛的相對(duì)穩(wěn)定性，但實(shí)際結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期。由于[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)對(duì)先前未受關(guān)注的TBS保護(hù)的外消旋異構(gòu)體22c具有選擇性，因此設(shè)計(jì)了新的合成路線(xiàn)（圖3，藍(lán)色部分），從(S)-甘油醇開(kāi)始；這次在光化學(xué)步驟中使用了TBS保護(hù)的手性烯炔21c。該路線(xiàn)獲得了90%純度的外消旋光加成產(chǎn)物22c，通過(guò)X射線(xiàn)晶體學(xué)確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)。隨后通過(guò)高碘酸酯對(duì)二醇進(jìn)行裂解，發(fā)現(xiàn)異構(gòu)化反應(yīng)在NMR尺度上的速率較慢，通過(guò)攪拌加速了反應(yīng)速度。將醛24b與丙炔鋰反應(yīng)后得到了不可分離的丙炔醇混合物；這種混合物在Pauson–Khand條件下無(wú)法得到純內(nèi)消旋產(chǎn)物。最后，通過(guò)NaIO4將混合物裂解，發(fā)現(xiàn)異構(gòu)化反應(yīng)在含有少量堿性氧化鋁的NMR管中效果最佳，形成了11:2的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物。通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間色譜分離得到了純度較高的內(nèi)消旋產(chǎn)物22b。

圖3. 從(S)-甘油醇合成(+)-Daphnepapytone A的完整路線(xiàn)

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^a daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 關(guān)于環(huán)戊烯酮[2 + 2]光化學(xué)環(huán)加成反應(yīng)立體化學(xué)的文獻(xiàn)綜述以及我們合成方案中潛在內(nèi)消旋選擇性的理論依據(jù)。

合成過(guò)程（圖3，白色部分）首先使用PMBCl對(duì)(S)-甘油醇進(jìn)行保護(hù)，然后通過(guò)硫烷基進(jìn)攻將其轉(zhuǎn)化為已知的手性烯丙基醇18，再將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丙炔醇19。使用TBDPS保護(hù)的甘油醇進(jìn)行初步合成時(shí)，由于硅基遷移現(xiàn)象導(dǎo)致產(chǎn)率降低(24,25)。手性烯炔19在30巴CO壓力下，使用僅含5 mol%鈷和20 mol%二甲氧乙烷的催化劑進(jìn)行了催化Pauson–Khand反應(yīng)(26)，高產(chǎn)率地生成了環(huán)戊烯酮20，并通過(guò)色譜法分離出了次要異構(gòu)體。為了獲得21a中的自由甲基基團(tuán)，在冰醋酸中的鋅懸浮液中經(jīng)過(guò)10分鐘后定量切斷了連接鏈(27,28)。雖然有報(bào)道指出可以通過(guò)Pauson–Khand反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行還原裂解，但我們的方法避免了使用Co2CO8的計(jì)量需求。隨后進(jìn)行了不同的光化學(xué)實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)“支持信息”），但未能實(shí)現(xiàn)所需的內(nèi)消旋選擇性。在-78°C的THF中，對(duì)于未保護(hù)的二醇21b，最多只能得到1:1的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物。提高溫度后，獲得了更接近1:1的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物，但產(chǎn)生了大量副產(chǎn)物。通過(guò)增加溶劑的極性并保持較低的冰點(diǎn)（例如THF/DMF 1:1），有利于外消旋產(chǎn)物的形成。由于底物21a的體積較大，進(jìn)一步降低了所需內(nèi)消旋產(chǎn)物的比例。在二級(jí)醇21c上引入TBS保護(hù)基團(tuán)后，環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生了大量外消旋產(chǎn)物22c。在對(duì)底物21b進(jìn)行合成時(shí)，由于內(nèi)消旋產(chǎn)物的產(chǎn)率較低，我們改用了含有二醇混合物22/23b的路線(xiàn)，并通過(guò)NaIO4進(jìn)行了裂解。幸運(yùn)的是，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的色譜分離得到了可分離的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物24a/b；在此過(guò)程中觀(guān)察到了異構(gòu)化現(xiàn)象，部分地將外消旋異構(gòu)體24a轉(zhuǎn)化為了內(nèi)消旋異構(gòu)體24b的混合物，進(jìn)一步異構(gòu)化后會(huì)得到外消旋化合物24b。這促使我們研究了異構(gòu)化條件，發(fā)現(xiàn)在使用少量堿性氧化鋁的NMR管中效果最佳，形成了11:2的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物。通過(guò)DFT計(jì)算確認(rèn)了兩種異構(gòu)醛的相對(duì)穩(wěn)定性，但實(shí)際結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期。由于[2 + 2]環(huán)加成反應(yīng)對(duì)先前未受關(guān)注的TBS保護(hù)的外消旋異構(gòu)體22c具有選擇性，因此設(shè)計(jì)了新的合成路線(xiàn)（圖3，藍(lán)色部分），從(S)-甘油醇開(kāi)始；這次在光化學(xué)步驟中使用了TBS保護(hù)的手性烯炔21c，獲得了90%純度的外消旋光加成產(chǎn)物22c，通過(guò)X射線(xiàn)晶體學(xué)確認(rèn)了其結(jié)構(gòu)。隨后通過(guò)高碘酸酯對(duì)二醇進(jìn)行裂解，發(fā)現(xiàn)異構(gòu)化反應(yīng)在NMR尺度上的速率較慢，通過(guò)攪拌加速了反應(yīng)速度。將醛24b與丙炔鋰反應(yīng)后得到了不可分離的丙炔醇混合物；這種混合物在Pauson–Khand條件下無(wú)法得到純內(nèi)消旋產(chǎn)物，因此使用Dess-Martin還原劑將其氧化得到了ynone 25，進(jìn)一步通過(guò)鈷配合物轉(zhuǎn)化得到了26；隨后通過(guò)碳環(huán)化反應(yīng)獲得了不同產(chǎn)率的產(chǎn)物25。對(duì)于使用底物4的類(lèi)似步驟（圖1），Stoltz僅獲得了較低的產(chǎn)率。最后，在-78°C的THF/MeOH中使用NaBH4進(jìn)行還原，獲得了高達(dá)90%純度的外消旋daphnepapytone A(2)。

圖3. 從(S)-甘油醇合成(+)-Daphnepapytone A的完整路線(xiàn)

^a daphnepapytone A的初始合成方案。(b) 關(guān)于環(huán)戊烯酮[2 + 2]光化學(xué)環(huán)加成反應(yīng)立體化學(xué)的文獻(xiàn)綜述以及我們合成方案中潛在內(nèi)消旋選擇性的理論依據(jù)。

合成過(guò)程（圖3，白色部分）首先使用PMBCl對(duì)(S)-甘油醇進(jìn)行保護(hù)，然后通過(guò)硫烷基進(jìn)攻將其轉(zhuǎn)化為已知的手性烯丙基醇18，再將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丙炔醇19。使用TBDPS保護(hù)的甘油醇進(jìn)行初步合成時(shí)，由于硅基遷移現(xiàn)象導(dǎo)致產(chǎn)率降低(24,25)。手性烯炔19在30巴CO壓力下，使用僅含5 mol%鈷和20 mol%二甲氧乙烷的催化劑進(jìn)行了催化Pauson–Khand反應(yīng)(26)，高產(chǎn)率地生成了環(huán)戊烯酮20，并通過(guò)色譜法分離出了次要異構(gòu)體。為了獲得21a中的自由甲基基團(tuán)，在冰醋酸中的鋅懸浮液中經(jīng)過(guò)10分鐘后定量切斷了連接鏈(27,28)。雖然有報(bào)道指出可以通過(guò)Pauson–Khand反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行還原裂解，但我們的方法避免了使用Co2CO8的計(jì)量需求。隨后進(jìn)行了不同的光化學(xué)實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)“支持信息”），但未能實(shí)現(xiàn)所需的內(nèi)消旋選擇性。在-78°C的THF中，對(duì)于未保護(hù)的二醇21b，最多只能得到1:1的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物。提高溫度后，獲得了更接近1:1的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物，但產(chǎn)生了大量副產(chǎn)物。由于底物21a的體積較大，進(jìn)一步降低了所需內(nèi)消旋產(chǎn)物的比例。在二級(jí)醇21c上引入TBS保護(hù)基團(tuán)后，環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)生了大量外消旋產(chǎn)物22c。在對(duì)底物21b進(jìn)行合成時(shí)，由于內(nèi)消旋產(chǎn)物的產(chǎn)率較低，改用了含有二醇混合物22/23b的路線(xiàn)，并通過(guò)NaIO4進(jìn)行了裂解。幸運(yùn)的是，通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的色譜分離得到了可分離的外消旋-內(nèi)消旋產(chǎn)物混合物24a/b；在此過(guò)程中觀(guān)察到了異構(gòu)化現(xiàn)象，部分地將外消旋異構(gòu)體24a轉(zhuǎn)化為了內(nèi)消旋異構(gòu)體24b的混合物，進(jìn)一步異構(gòu)化后會(huì)