非小細胞肺癌（NSCLC），更具體地說是肺腺癌患者的臨床管理取得了顯著進展，這主要歸功于對基因組復雜性的認識以及越來越多可靶向治療的致癌基因的發現。歷史上，腫瘤組織一直是分子分析的標準生物樣本，但它存在一些固有的局限性。液體活檢被提出作為一種實用的替代方法，用于檢測腫瘤來源的體細胞變異。

從臨床角度來看，循環腫瘤DNA（ctDNA）是研究最廣泛、在實體瘤（包括NSCLC）中應用最廣泛的替代組織腫瘤基因分型的方法。它最初被用于檢測NSCLC中的EGFR突變。

在2025年的“實體瘤大討論與更新”會議上，耶魯大學醫學院病理學副教授Kurt Schalper博士討論了是否應將液體活檢納入晚期NSCLC的初步檢查中。

Schalper表示：“液體活檢分析不能完全取代基于組織的研究。液體活檢和基于組織的分析是互補的，目前還沒有證據表明在NSCLC患者的初步檢查中使用液體活檢能夠提高生存率。因此，可能不應該對所有晚期NSCLC患者都進行液體活檢。我們需要考慮具體的臨床環境和情況。”

液體活檢的優勢

一項多中心試驗研究了全面無細胞DNA（cfDNA）分析在282名新診斷的轉移性NSCLC患者中的臨床應用價值（Clin Cancer Res 2019; doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-0624）。一項經過驗證的全面cfDNA檢測方法在識別指南推薦的生物標志物方面的效率至少與標準組織基因分型相當，且速度更快、更全面。

這項非隨機、單中心的ACCELERATE臨床試驗發現，在疑似晚期NSCLC患者中，在進行組織診斷前使用血漿ctDNA基因分型，與接受標準組織檢測的對照組相比，可以縮短治療開始的時間（JAMA Netw Open 2023; doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.25332）。在150名患者中，血漿檢測從樣本收集到基因分型結果的中位時間為7天，而組織下一代測序（NGS）為23天。在90名晚期非鱗狀NSCLC患者中，有21人（23%）在組織NGS結果出來之前就開始接受了靶向治療，另有11人（12%）僅通過血漿檢測發現了可治療的變異。

液體活檢的挑戰

此外，他還指出液體活檢的成本較高，可用性受限，覆蓋范圍有限。“液體活檢需要復雜的報告和解釋過程，而且目前尚無證據表明其對生存率有顯著影響；不同檢測方法、檢測結果及長期監測結果之間存在差異；此外，如何處理不一致的結果也是一個問題，”Schalper說。

Schalper還提到，假陽性的血漿基因分型可能是由于克隆性造血引起的。由于大部分cfDNA來自外周血細胞，哈佛大學的研究人員推測，造血細胞中的非惡性突變可能導致血漿基因分型出現假陽性結果。他們研究了122名NSCLC患者的143份血漿NGS檢測結果，發現大部分JAK2突變、部分TP53突變以及罕見的KRAS突變實際上來源于克隆性造血，而非腫瘤。他們認為，進行血漿基因分型的臨床醫生應做好準備，認識到在血漿中檢測到的突變（尤其是那些在克隆性造血過程中發生的突變）可能并不代表真正的腫瘤基因型。

Schalper還引用了國際肺癌研究協會的一份共識聲明：“選擇腫瘤組織基因分型還是液體活檢（無論是順序進行還是同時進行），應根據患者的具體情況、疾病特征、可用方法以及預期結果來個性化決定。”

Schalper總結說，液體活檢是一種補充手段，不能替代基于組織的檢測方法來診斷晚期NSCLC。