癌癥以一種狡猾的、侵略性的方式在人體內(nèi)擴(kuò)散。例如，它可以操縱我們的基因組成，接管特定的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)過程，并使關(guān)鍵酶發(fā)生突變，以促進(jìn)腫瘤生長，抵抗治療，并加速其從原發(fā)部位擴(kuò)散到血液或其他器官。

酶突變一直是研究癌癥的科學(xué)家非常感興趣的問題。北卡羅來納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的科學(xué)家們一直在研究底物中酶識別基序的突變，這可能更真實地反映酶的功能，并有可能為癌癥治療找到新的靶點(diǎn)或方向。

“我們認(rèn)為了解酶底物上突變的作用，而不是酶作為一個整體，可能有助于提高靶向治療的療效，特別是對于那些通過控制不同底物亞群具有致癌和抑瘤功能的酶，”北卡羅來納大學(xué)生物化學(xué)和生物物理系博士后Jianfeng Chen博士說。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在2023年6月29日的《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上。

AGC激酶基序突變

使用開發(fā)的算法和來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的信息，他們發(fā)現(xiàn)最高的突變率發(fā)生在稱為RxRxxS/T的AGC激酶基序中。RxRxxS/T是AGC家族約60個激酶共有的一種短而重復(fù)的模式。這些酶在轉(zhuǎn)移、增殖、耐藥和發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

生物化學(xué)和生物物理學(xué)副教授Pengda Liu博士說:“我們發(fā)現(xiàn)癌癥試圖逃避或在這些RxRxxS/T基序上產(chǎn)生突變，從而為腫瘤的生長和生存提供更多優(yōu)勢。”

結(jié)直腸癌的新機(jī)制

這一團(tuán)隊進(jìn)行了一項與結(jié)直腸癌相關(guān)的AGC激酶基序突變的驗證研究，結(jié)直腸癌是世界上第二大致命癌癥和第三大惡性腫瘤。目前，結(jié)直腸癌的5年生存率為12%。

他們發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌“劫持”了一種蛋白質(zhì)編碼基因BUD13突變，以避開AGC激酶進(jìn)行的磷酸化。結(jié)腸癌最終傾向于這些BUD13突變，因為它通過滅活E3連接酶Fbw7獲得了額外的好處。“關(guān)閉”Fbw7，一個重要的腫瘤抑制因子，會導(dǎo)致腫瘤生長和治療抵抗的增加。

除了Fbw7失活的發(fā)現(xiàn)外，研究小組還發(fā)現(xiàn)BUD13腫瘤細(xì)胞更容易受到mTORC2激酶的抑制，這為攜帶BUD13突變的結(jié)腸癌患者揭示了一種新的、潛在的靶向治療方法。

“梳理出不同類型的體細(xì)胞突變是令人興奮的，我們很高興為癌癥研究界提供這些公開可用的資源，”萊恩伯格綜合癌癥中心的研究副教授Xianming Tan博士說。